HematologÃa y Hemoterapia
soniamoreno
Vie, 03/02/2023 - 08:00
'Diana', la revista de las Terapias Avanzadas

La cita por excelencia de la hematologÃa ha sido testigo de la calidad investigadora de los grupos españoles. Foto: ASH
Una de las ideas que han inspirado la carrera de la que ha sido hasta el año pasado presidenta de la Sociedad Americana de HematologÃa (ASH), Jane N. Winter, es que “hay que estar en la habitación donde suceden las cosasâ€, según contaba en una entrevista a la revista de la sociedad cientÃfica. Hoy, en el campo de las enfermedades hematológicas malignas, esa habitación es sin duda la de la terapia CAR-T. Y asà se ha podido confirmar en la última reunión de la ASH, celebrada en Nueva Orleans.
Los estudios que se han presentado durante ese encuentro refrendan que, entre las terapias avanzadas, las células CAR-T consolidan su posición con más indicaciones y cada vez en lÃneas terapéuticas más adelantadas. Lo resume de esta manera José MarÃa Moraleda, coordinador de la Red de Investigación Cooperativa Orientada a Resultados en Salud de Terapias Avanzadas (Ricors Terav) del Instituto de Salud Carlos III, y jefe del Servicio de HematologÃa del Hospital Universitario Virgen Arrixaca, en Murcia.
La indicación más relevante de las presentadas en la reunión de la ASH es, para este especialista, “la consolidación de las CAR-T en segunda lÃnea, en lugar del autotrasplante, en los pacientes con linfoma B difuso de célula grandeâ€. En concreto, alude a los ensayos en fase III que ya se presentaron en la pasada reunión de la ASH y que han permitido al medicamento CAR-T axicabtagén ciloleucel (axi-cel) recibir la aprobación como tratamiento tras primera recaÃda o refractariedad en linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) por parte de la agencia reguladora estadounidense FDA y la europea EMA; el estudio pivotal con lisocabtagén maraleucel (liso-cel), que se ha actualizado en esta reunión, también ha dado lugar a la aprobación de la FDA en la indicación.
El también portavoz de la Sociedad Española de HematologÃa y Hemoterapia (SEHH) sobre terapia celular en una reciente reunión sobre las conclusiones del congreso destaca a Diana que, en linfoma agresivo, “los resultados que vemos con mayor seguimiento e incluso con datos de vida real nos confirman el perfil de seguridad y eficacia de las CAR-Tâ€. Todo apunta, reflexiona, a que en un futuro “veremos que esta terapia se usa como primera lÃnea en los LBDCG de alto riesgoâ€. La terapia CAR-T también se consolida en una tercera lÃnea en el mieloma múltiple en pacientes que ya han recibido un anticuerpo anti-CD38, un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador. “Y los resultados cada vez se muestran más robustos en linfoma del manto y folicular, como nuevas indicacionesâ€.
Además, asegura que por los estudios expuestos en el congreso, es de esperar que se beneficien más pacientes que en un principio se excluÃan, como aquellos con afectación en el sistema nervioso central o infiltración extramedular.Â

Reunión anual de la ASH.
A ello, añade que se han conocido “datos muy prometedores en enfermedad de linfocito Tâ€. La CAR-T dirigida a CD7 “necesita de una edición génica especÃfica para evitar el fratricidio, puesto que el abordaje consiste en dirigir un linfocito T modificado frente a un linfocito T tumoral, con lo que en principio uno y otro pueden verse y atacarse; no obstante, con la modificación precisa ha sido posible, según lo visto en un ensayo en fase I/II en leucemia linfoblástica aguda T (LLA-T)â€.
En cambio, para José MarÃa Moraleda “los resultados en leucemia mieloide aguda (LMA) con la terapia CAR-T no son de momento tan brillantes como los que hemos visto en LLA-T con la terapia CAR-T antiCD7. En la LMA los datos con células CAR-T anti CD123 y otras aproximaciones no están obteniendo todavÃa los resultados que hemos visto en leucemias linfoides. No hemos dado con el secreto del antÃgeno y de la persistencia de los linfocitos CAR-T en la leucemia mieloide. Queda todavÃa camino por recorrerâ€.
Consolidación en el algoritmo terapéutico
La consolidación de las indicaciones de la terapia CAR-T queda también refrendada por un estudio con sello español, expuesto en comunicación oral. El trabajo, que utiliza la base de datos nacional de terapia CAR-T del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH) conjuntamente con el Grupo Español de Linfomas y Trasplante Autólogo de Médula Ósea (Geltamo), integrado en la Sociedad Española de HematologÃa y Hemoterapia (SEHH).
Mariana Bastos, coordinadora de Linfomas en la Unidad de Terapias Avanzadas del Servicio de HematologÃa del Hospital Universitario Gregorio Marañón, en Madrid, comenta algunas de las conclusiones que se extraen del estudio, que cotejaba en linfoma B agresivo el tratamiento con CAR-T frente al trasplante alogénico.

Mariana Bastos, coordinadora del Ãrea de Linfomas en la Unidad de Terapias Avanzadas del Servicio de HematologÃa del Hospital Gregorio Marañón.
“En este estudio retrospectivo, se han comparado las dos estrategias terapéuticas en linfoma agresivo, mostrando mayor toxicidad con el alotrasplante que con la CAR-T. Hay que tener en cuenta que el trasplante alogénico se limita a un grupo muy especÃfico de pacientes que deben tener muy controlada la enfermedad, en su mÃnima expresión, para que el tratamiento sea efectivoâ€.
El hematólogo del Instituto Catalán de OncologÃa (ICO) en L’Hospitalet (Barcelona) Alberto Musseti presentó los datos, que refrendan que la terapia CAR-T se haya adelantado al trasplante, “pues se puede administrar a un mayor número de pacientes y claramente con menor toxicidadâ€, concluye Mariana Bastos.
Dos tipos de pacientes CAR-T
Siguiendo con la base de datos del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH) conjuntamente con Geltamo, bajo la coordinación de Mariana Bastos se han analizado los pacientes que habÃan sido refractarios a los tratamientos anteriores a la terapia CAR-T frente a los que recayeron, dos tipos de paciente que se integran en diferente proporción en los estudios clÃnicos.
Los resultados, que se expusieron también en una comunicación oral durante la reunión americana, revelan que “la terapia CAR-T es más efectiva en los recaÃdos. Es un dato importante a la hora de comparar estudios: tenemos que saber si estamos hablando de pacientes recaÃdos o refractariosâ€, apunta la hematóloga. “También comparamos las dos CAR-T disponibles en España en las dos poblaciones de pacientes, y constatamos que axi-cel es más eficaz, consigue más respuesta en ambas poblaciones, y mejor supervivencia, aunque también produce más toxicidad (especialmente la neurológica)â€.
Factores que influyen en el pronóstico
Cada vez se conoce más cuál es la mejor manera de administrar los tratamientos CAR-T; a ello contribuyen estudios como el presentado en comunicación oral por Gloria Iacoboni, hematóloga en la Unidad CAR-T del Hospital Vall d'Hebron, en Barcelona. Este trabajo, junto a otro también presentado en comunicación oral por la hematóloga, ha sido seleccionado en virtud de su relevancia por la sociedad cientÃfica norteamericana para el Highlights of ASH.

La hematóloga Gloria Iacoboni.
El estudio ha evaluado el impacto de recibir el quimioterápico bendamustina antes de la aféresis para fabricar linfocitos CAR-T. La bendamustina es un quimioterápico “bastante linfotóxico, por lo que se habÃa planteado la hipótesis de que tendrÃa un efecto negativo sobre la calidad de los linfocitos Tcon que se elabora el producto CAR-Tâ€, resume Gloria Iacoboni.
“El estudio concluye que sà tiene cierto impacto, aunque el tiempo desde la última dosis de bendamustina administrada hasta el momento de la aféresis también supone un papel importante. Comprobamos que este tipo de quimioterapia influye más si se ha administrado durante los nueve meses previos a la realización de la aféresis de la terapia celularâ€.
El análisis retrospectivo mostró que la supervivencia era menor en aquellos enfermos con LBDCG que fueron tratados con bendamustina en ese periodo de tiempo, lo que sugiere un impacto del fármaco en el producto celular final. “La calidad del medicamento que se obtiene en este proceso depende mucho de la calidad que recogemosâ€. Gloria Iacoboni matiza que “en otro trabajo centrado en linfoma del manto vieron ese impacto si se administraba la CAR-T durante los seis meses previos. Probablemente el margen de tiempo para que la bendamustina tenga un impacto negativo en los linfocitos se encuentre entre los seis y doce meses anteriores a la aféresisâ€.
En el estudio no se indican diferencias importantes en la seguridad de las CAR-T entre pacientes que recibieron el quimioterápico y aquellos que no lo hicieron, algo que indica la posibilidad de que el efecto perjudicial del citotóxico en los linfocitos CAR-T fuese limitado.
Otro dato que a partir de esta reunión de ASH seguramente se tendrá en cuenta a la hora de planificar el tratamiento con CAR-T es el del volumen metabólico de la carga tumoral. Según explica Gloria Iacoboni, la carga tumoral “se puede medir de diferentes formas; probablemente, la más precisa sea mediante tomografÃa por emisión de positrones (PET)â€. Con esta prueba de imagen se puede obtener el volumen tumoral. En el estudio ZUMA-7 en segunda lÃnea para LBDCG, y en el ensayo ELARA, en linfoma folicular, se ha evaluado el impacto que podÃa tener la carga tumoral medida por PET antes del tratamiento.
Como comenta la especialista “en aquellos que tenÃan más carga tumoral, las respuestas eran inferiores, algo que ya se sabÃa, pero que se establece asà con exactitudâ€. Quizá el mensaje clave que puede extraerse del trabajo es que el dato del volumen de carga tumoral es una cifra interesante que puede contribuir a predecir tanto la eficacia como la toxicidad de la terapia CART, asà como “ayudarnos a definir estrategias, por ejemplo, a la hora de adoptar una terapia puenteâ€.

José MarÃa Moraleda.
José MarÃa Moraleda valora este trabajo que viene a confirmar que “si el paciente llega al tratamiento con enfermedad residual mÃnima o prácticamente en remisión completa, la supervivencia libre de enfermedad y global esperadas serán superiores a los enfermos que lo hagan con enfermedad detectableâ€.
Además, resalta que, junto a la carga tumoral y al estado general del paciente, otros factores pronósticos en la terapia avanzada son los marcadores genéticos. Ciertas mutaciones en p53 pueden tomarse como un factor de pronóstico adverso, indica, asà como el hecho de haber recibido tratamientos previos que interfieran con la CAR-T, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal dirigido a la molécula a la que también se dirige la terapia celular.
En la reunión también se han presentado uno de los mayores análisis en vida real de pacientes tratados con CAR-T (axi-cel) que evalúa el impacto del tiempo de espera desde la leucoaféresis hasta la infusión en pacientes con LBDCG. El análisis expuso que un tiempo de espera más corto de la leucoaféresis a la infusión se asocia con mejor resultadosen los tratados con el medicamento, ajustado por factores pronósticos clave.
Sin riesgo en SNC y cuanto antes en doble ‘hit’
Los pacientes con LBDCG primario del sistema nervioso central (SNC) apenas disponen de opciones terapéuticas. De ahà que haya llamado la atencion un estudio piloto que explora el uso de axi-cel en esa indicación. El trabajo está dirigido por investigadores del Instituto del Cáncer Dana Farber, en Boston. Mariana Bastos lo resalta, por cuanto “estos pacientes en refractariedad o recaÃda están huérfanos de tratamientoâ€. Si bien la cohorte es pequeña (nueve pacientes) y “habrá que esperar a tener más seguimientoâ€, los datos presentados muestran que la CAR-T no tiene más toxicidad neurológica “y la efectividad es similar a la del linfoma que no empieza en SNCâ€. Además, el estudio viene a refrendar que también pacientes con infiltración secundaria en el SNC se beneficien de la terapia avanzada.
Las CAR-T también deben llegar cuanto antes a los enfermos con linfoma de alto grado doble hit, un subgrupo de LBDCG que es especialmente agresivo y suele responder peor a la inmunoquimioterapia. En un estudio de la Universidad de Wisconsin, se analizaron 80 pacientes con linfoma doble hit y otros 328 no doble hit y se compararon las respuestas a CAR-T. No hubo diferencias significativas, lo que apunta que la terapia avanzada supera esa barrera de mal pronóstico de este tipo de linfoma. Para Gloria Iacoboni, el estudio “pone sobre la mesa la necesidad de ofrecer a estos pacientes cuanto antes la terapia CAR-T, sin necesidad de tener que pasar por diferentes lÃneas de inmunoquimioterapia que rara vez alcanzan en ellos la solución definitivaâ€.
Una vÃa hacia la fabricación más rápida
Dentro de las innovaciones para perfeccionar las CAR-T, en la reunión de la ASH se ha presentado -y, de hecho, se ha elegido como uno de los estudios para Highlights of ASH- un sistema de fabricación que promete mantener la seguridad y eficacia con un menor tiempo de producción. El tiempo que transcurre de vena a vena en el tratamiento con CAR-T es vital para los pacientes, quienes por su situación de gravedad pueden perder una valiosa oportunidad terapéutica ante cualquier demora. El hematólogo Pere Barba, del Hospital Universitari Vall d’Hebron, en Barcelona, ha presentado en una comunicación oral los resultados del estudio internacional multicéntrico donde se analiza por primera vez en pacientes un producto desarrollado con esta plataforma. La terapia CAR-T dirigida a CD19 rapcabtagene autoleucel (YTB323) ha mostrado en este ensayo fase I en 47 pacientes con linfoma B agresivo buena tolerabilidad y una respuesta duradera. Los enfermos habÃan recibido previamente dos o más lÃneas de tratamiento. El sistema de manufactura, explica Gloria Iacoboni, hematóloga también en el citado hospital barcelonés, “intenta preservar células menos diferenciadas, de forma que se persigue hacer una menor expansión ex vivoâ€, mediante el uso de “linfocitos menos exhaustosâ€, que se encuentran menos diferenciados.
El ensayo sigue en marcha, con la participación de varios centros españoles además del Vall d´Hebron. Es el caso del Hospital Universitario Gregorio Marañón, en Madrid. Mariana Bastos, hematóloga de este centro, indica que “los resultados del estudio en fase I muestran tasas de respuesta prometedoras (más altas que las que se obtienen con tisa-cel y una toxicidad muy aceptableâ€. Ambas especialistas coinciden en que hay que esperar a tener un seguimiento más a largo plazo para poder concluir el impacto de esta nueva forma de manufacturar las células CAR-T.oâ€.
Los grupos españoles ‘exportan’ buena ciencia
Llegados a este punto, a nadie se le habrá escapado la relevancia de la investigación clÃnica española en la reunión por excelencia de HematologÃa. José MarÃa Moraleda subraya el impacto del trabajo cientÃfico de los grupos españoles en la hematologÃa mundial, y en el campo concreto de las terapias avanzadas asegura que “tenemos una trayectoria relevante con el Plan Nacional y el modelo español de CAR-T, que también ha presentado datos con más seguimiento del ARI-000 y ARI-0002 (Hospital ClÃnic) y del CAR-T anti CD30 (Hospital Sant Pau)â€.
La inmunoterapia celular alogénica en el radar
El problema de las CAR-T actuales es su fabricación, que puede llegar a ser demasiado larga para algunos pacientes. Una forma de solucionarlo consiste en aplicar nuevas técnicas de edición génica que permitan hacer CAR-T alogénicas, y en ello se está trabajando. José MarÃa Moraleda confÃa en que estas herramientas den lugar a los medicamentos “más complejos y eficaces, que puedan armarse con más receptores de antÃgeno†para eliminar enfermedades que ahora se resisten a la imnunoterapia.
En concreto, ya se están realizando las primeras experiencias con el editor génico CRISPR-Cas y el aún más preciso base editing (edición de bases). Este último es el que se ha utilizado para desarrollar una CAR-T dirigida a CD7 y a la que a su vez se desactivó para TCR, CD7 y CD52. Esta CAR-T obtenida a partir de donantes se ha ensayado para leucemia linfoide aguda T en un estudio de fase I en el Hospital Great Ormond Street, de Londres. En ese camino hacia la terapia CAR-T alogénica, recuerda el hematólogo, es de esperar que también tengan cabida las células NK. “En la reunión hemos visto algunos estudios en fase I de diversos paÃses; todavÃa son trabajos con pocos pacientes, pero el interés por investigar en esta lÃnea no deja de crecerâ€.
El comité de expertos nacional de la terapia CAR-T, ante las nuevas indicaciones, Jason Westin: "En linfomas agresivos no debemos guardarnos la terapia CAR-T hasta que ya sea demasiado tarde", HematologÃa y hemoterapia desde una posición privilegiada
Linfoma del manto: más seguimiento exitoso
Los datos, actualizados en el congreso de la ASH, del estudio pivotal en fase II sobre brexucabtagén aut
La reunión de la Sociedad Americana de HematologÃa constata que la terapia CAR-T se consolida en más enfermedades y en indicaciones cada vez más precoces.
Diana
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Sonia Moreno. Madrid
OncologÃa
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