Microbiología y Enfermedades Infecciosas
raquelserrano
Lun, 24/04/2023 - 08:00
Recorrido por estrategias innovadoras de combate

Según la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, las resistencias antimicrobianas provocan ya más de 35.000 muertes al año en España. Ilustración: GABRIEL SANZ.
Hasta el año 2025, las resistencias de los microorganismos a los antimicrobianos podrían causar diez millones de muertes cada año en el mundo. En estos momentos, 25.000 personas mueren anualmente como resultado de infecciones resistentes a los antibióticos en Europa, mientras que la cifra en Estados Unidos se sitúa en 23.000 fallecimientos anuales.
El número de infecciones al año que se producen se deben a bacterias que son resistentes a uno o más antibióticos. Este es el desolador panorama que prevén, aunque ya ha empezado la carrera, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estadounidenses y la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Después de los estragos causados por la covid-19, la comunidad médica y científica no duda en afirmar que la aparición de superbacterias y la resistencia a la antibioterapia será la próxima ‘pandemia silenciosa’ a la que se enfrentará el ser humano.
"Por supuesto. La resistencia a los antibióticos, que se sufre en los hospitales y en las farmacias es ya una ‘pandemia silenciosa’. Sabemos que incrementa cada año y tenemos superbacterias que son intratables con los antibióticos disponibles. La proyección para 2050 es que cada tres segundos muera en el mundo una persona por esta causa; un contexto mucho peor que el generado por la pandemia por SARS-CoV-2 si se analizan los números globales de mortalidad" considera César de la Fuente, catedrático de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos, quien apunta que la resistencia a antibióticos ya mata al menos a 1.27 millones de personas al año en el mundo.
En España, y según datos de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, las resistencias antimicrobianas provocan ya más de 35.000 muertes, causando, además, cuatro millones de infecciones graves al año.
El potencial de los microorganismos
La vuelta a la palestra de las resistencias a antibióticos y del desarrollo de las denominadas superbacterias se ha puesto a poner, una vez más, de relieve por las recientes noticias sobre la amenaza de otro tipo de microorganismos que, como el hongo Candida auris, han hecho acto de presencia en forma de brote, fundamentalmente en Estados Unidos, mostrándose resistentes a los fármacos indicados en este caso. Junto con las bacterias, las infecciones fúngicas podrían sumarse en los próximos a la acción de las bacterias y constituir otra nueva amenaza de salud pública.
"Son una amenaza cada vez mayor. Lo estamos viendo actualmente con los brotes de Candida auris. Debemos actuar lo antes posible", señala De la Fuente, uno de los más reconocidos investigadores en el desarrollo de nuevos antibióticos mediante sistemas computacionales y que acaba de ser nombrado miembro del Instituto Americano de Ingeniería Médica y Biológica (AIMBE Fellows, una de las más altas distinciones profesionales otorgadas a un ingeniero médico y biológico
En España, las resistencias antimicrobianas provocan más de 35.000 muertes y cuatro millones de infecciones graves al año
El mismo desolador panorama lo comparte Álvaro San Millán, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, quien explica que desde la introducción de los antibióticos en la práctica clínica a mediados del siglo pasado, las bacterias han ido acumulando distintos mecanismos, que ya existían pero se han seleccionado, para ser capaces de sobrevivir a estos tratamientos.
En la actualidad, y debido al gran uso que se ha hecho de los antibióticos -ya que se trata de moléculas muy efectivas para los tratamientos de enfermedades infecciosas- hay una gran frecuencia de bacterias resistentes a los antibióticos.
"Estas bacterias son especialmente preocupantes en los ámbitos clínicos porque los pacientes que entran en los hospitales pueden estar inmunocomprometidos o estar bajo tratamientos que reducen su sistema inmune y que, por tanto, se pueden colonizar por este tipo de bacterias. El hecho de ser resistentes a múltiples antibióticos reduce mucho nuestra habilidad para tratar las infecciones con consecuencias, a veces, muy graves".
La resistencia antimicrobiana es, no obstante, un proceso natural que ocurre cuando microorganismos como bacterias, virus, hongos y parásitos cambian hasta tal punto que consiguen que los medicamento normalmente utilizados para tratar las infecciones que causan resulten ineficaces.
Los 'superpoderes' de las 'superbacterias'
En el caso de la bacterias, se consideran superbacterias a aquellas que han desarrollado resistencia a los antibióticos que tenemos en las farmacias y los hospitales. Con lo cual, son muy difíciles de tratar y pueden ser letales. Las bacterias resisten la actividad farmacológica porque "tienen 'superpoderes' y es que se duplican en una escala de tiempo de minutos; así son capaces de evolucionar muy rápidamente a la acción de los antibióticos, lo que las lleva a sobrevivir desarrollando resistencia a estos fármacos", señala De la Fuente.
Los microorganismos que actualmente encabezan la lista de resistencias son los denominados patógenos Eskape, "los más peligrosos del mundo", señala De la Fuente: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp., que "son resistentes a algunos o muchos de los antibióticos más importantes".
En el caso concreto de las bacterias, el especialista señala que "son incluso más difíciles de tratar las Gram negativas, en parte porque tienen dos paredes celulares que las protegen del mundo exterior, y de la acción de los antibióticos, mientras que las Gram positivas solo tienen una".
Hospitales, pero también comunidad
Un trabajo en The Lancet del pasado año, el Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019 a systematic analysis, llevado a cabo un Consorcio internacional de investigadores, fue un paso más allá midiendo por primera vez la carga que estas infecciones representan a nivel mundial.
Los datos señalan que los seis principales patógenos causantes de muertes asociadas con la resistencia (Escherichia coli , seguida de Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa) fueron responsables de una media de 929.000 muertes atribuibles a resistencias a antimicrobianos y sobre 3,57 millones de muertes asociadas a estas resistencias en 2019.
Una combinación de patógeno y fármaco, S. aureus resistente a la meticilina, causó más de 100.000 muertes atribuibles a resistencias antimicrobianas en 2019, mientras que seis más causaron entre 50.000 y 100. 000 muertes cada uno, excluida la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos, E. coli resistente a cefalosporinas de tercera generación, A. baumannii resistente a carbapenem, E. coli resistente a fluoroquinolonas, K. pneumoniae resistente a carbapenem y K. pneumoniae resistente a las cefalosporinas de tercera generación.
Las bacterias denominadas Eskape encabezan la lista de las más peligrosas. También son más difíciles de tratar las Gram negativas
El científico Daniel López, investigador principal del Grupo Biología Molecular de las Infecciones del CNB- CSIC, subraya que "no hace falta esperar a las estimaciones de 2050, pues la situación en cuanto a las resistencias microbianas ya es grave hoy. El estudio en The Lancet se centra en los hospitales, donde las resistencias preocupan especialmente al encontrarse personas con el sistema inmunitario comprometido, pero no debemos olvidar que en la comunidad (guarderías, colegios, gimnasios, prisiones) también hay cepas resistentes", y, por supuesto, no olvida mencionar el mundo de la salud animal, otra gran pieza de este puzle.
"Ante las cepas multirresistentes estamos desarmados. Tenemos que recurrir a los cócteles de antibióticos, e incluso recuperar algunos que en una situación más ventajosa no usaríamos por los efectos secundarios", subraya el científico.
A pesar de que más de 90 medicamentos se encuentran actualmente en distintas fases de desarrollo contra infecciones fármacorresistentes, según el último informe bianual sobre proyectos de investigación en esta área de PhRMA, patronal estadounidense de la industria farmacéutica, los especialistas, muchos especialistas, muchos de los cuales han participado en el Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (Eccmid 2023) celebrado hace unos días en Copenhague, Dinamarca, consideran que es una necesidad urgente contar
Hay que profundizar en esta y otras estrategias que permitan dar una respuesta favorable a procesos infecciosos que o bien ya no se tratan adecuadamente con las moléculas disponibles o que en un corto periodo de tiempo dejarán de hacerlo.
Antibióticos por ordenador
Las iniciativas planteadas por la comunidad científica son muy diversas y, en muchos de los casos, multidisciplinares. Pasan por la creación tradicional de nuevos antimicrobianos, un hecho que parece no encuadrar en los actuales planes de desarrollo-, por descubrir mecanismos que reviertan el proceso de la resistencia -si se han desarrollado bacterias superresistentes, qué hacer para que lo no sean-, por volver a utilizar antiguos antibióticos, por crear antibióticos por ordenador a partir de sustancias de naturaleza o por identificar y desarrollar nuevas dianas anti-resistencias basadas en la actividad de fagos, plásmidos, nanotecnología, microbiota e incluso en las herramientas CRISPR.
Puede que alguna solución a este gran problema de las resistencias llegue de la mano de laboratorios donde no necesariamente se están buscando nuevas moléculas terapéuticas.
Las ideas, algunas de ellas en avanzado estado de desarrollo, están sobre la mesa y constituyen estrategias muy innovadoras. Por ejemplo, el equipo de De la Fuente es pionero en el desarrollo de antibióticos por ordenador sirviéndose de moléculas presentes en la naturaleza para atacar bacterias. Sus actuales líneas de trabajo en biología computacional se centran, sobre todo, en los patógenos Eskape.
"Actualmente estamos explorando genomas y proteomas para descubrir nuevos antibióticos que hagan frente a las superbacterias", pero en su haber ya disponen de moléculas que "pueden eliminar a las bacterias más resistentes de nuestra sociedad" alimentando al ordenador con datos moleculares y convirtiendo esa complejidad molecular química en elementos del sistema binario, al más puro estilo de la teoría de la selección natural de la evolución de Darwin.
En 2018, este equipo estadounidense publicó datos en el que demostraban que el ordenador evolucionó moléculas naturales convirtiéndolas en variantes sintéticas, con escasa intervención humana, que en laboratorio fueron sintetizadas y en las que se observó que algunas de ellas podían matar bacterias in vitro, pero también en modelos animales de ratón. "Se trata de una nueva molécula denominada Guavanii2 que funciona, sobre todo, contra las bacterias Gram negativas, las más patógenas".
En estos momentos, y gracias a los múltiples trabajos del equipo de este biotecnólogo español, ya se dispone de "moléculas que pueden eliminar a las bacterias más resistentes de nuestra sociedad".
Fagos, predadores naturales de bacterias
La fagoterapia es otra de las líneas en las que, actualmente, hay más esperanzas puestas. Los bacteriófagos son virus de bacterias; las infectan para multiplicarse en su interior, y en muchos casos la consecuencia es la muerte de la bacteria.
"Digo en muchos casos porque algunos fagos pueden quedar en estado de latencia en el interior de la bacteria y matarla cuando el ambiente exterior les sea conveniente. En el contexto de la terapia fágica y del uso de los fagos como antimicrobianos, los fagos atemperados -así se llaman los que pueden quedar latentes- no interesan", señala Pilar García Suárez, jefe del Departamento de Tecnología y Biotecnología de Productos Lácteos del Instituto de Productos Lácteos de Asturias, IPLA-CSIC.
En estos momentos, este grupo trabaja en seguridad alimentaria y, por tanto, en el uso de fagos como herramientas de biocontrol de patógenos en la cadena alimentaria. "Específicamente estamos centrados en la bacteria patógena Staphylococcus aureus, que se asocia a intoxicaciones alimentarias pero que también es muy importante en clínica humana y animal. La investigación que realizamos en el desarrollo de antimicrobianos fágicos contra este patógeno tiene interés en clínica, aunque lo que estamos haciendo en ese ámbito actualmente es en colaboración con empresas y por lo tanto, confidencial".

Tras los estragos causados por la covid-19, la comunidad científica cree que la aparición de superbacterias y la resistencia a la antibioterapia será la próxima ‘pandemia silenciosa’. Ilustración: GABRIEL SANZ.
Esta profesional, que participó en el primero de los Itinerarios Cicerón, organizado por el CSIC, dedicado a las resistencias a los antimicrobianos, explica que, actualmente, hay muchos ejemplos de experiencias con el uso de los fagos. "Hay muchos ejemplos, no solo en la literatura sino también llevados al mercado. Hay productos veterinarios para prevenir enfermedades en animales como terneros o pollos. Productos para cosechas de diversos tipos", indica la investigadora.
"En clínica humana tenemos una amplia variedad en los países del este de Europa porque ellos tienen una tradición del uso de productos fágicos, pero en los países occidentales lo que se está es practicando una medicina más personalizada, de modo que lo que se aplica al paciente se elabora específicamente para ese tratamiento".
De hecho, en España, la primera experiencia con este tipo de terapia se llevó a cabo en el Hospital Universitario Vall d’Hebrón, en Barcelona, para el tratamiento de una infección respiratoria y por uso compasivo. "En Europa, incluida España, la fagoterapia sólo está contemplada por uso compasivo, frente a otros países, como los del Este de Europa o Estados Unidos, por ejemplo, en los que se puede utilizar sin restricciones".
La fagoterapia es una estrategia muy personalizada para infecciones recurrentes
En la clínica, la estrategia fagoterápica se lleva a cabo mediante la determinación del tipo de infección que padece el paciente. "Se identifican las bacterias responsables y se aíslan fagos frente a ellas o bien se toman de los que ya hay en las colecciones o en otros laboratorios. Los fagos se purifican a nivel de medicamento y se administran de modo similar a un antibiótico convencional. No es un proceso costoso porque los bacteriófagos se pueden preparar de modo bastante sencillo, no se requieren grandes equipos. Tampoco es complejo; los conocimientos que se requieren son bastante básicos", señala García Suárez.
A pesar de que la terapia fágica no busca sustituir antibióticos, que han salvado u siguen salvando millones de vida, "podría ayudar en aquellos casos en los que éstos no son efectivos, bien porque las bacterias son resistentes a ellos o bien porque la propia naturaleza de la infección hace el tratamiento más complicado.
"Ejemplos de este tipo de situaciones son las infecciones recurrentes que se desarrollan en pacientes de fibrosis quística o infecciones osteoarticulares, entre otras. Desde luego, sí podría ser una estrategia para poder atacar este tipo de problemas. Posiblemente no sea la única que se necesite o la única que sirva para todo, pero hay que buscar soluciones urgentemente y esta merece la pena estudiarla".
¿Para cuándo se podría disponer de esta estrategia, de forma más sistemática, en la clínica? "Esperemos que sea pronto, porque de lo contrario vamos mal. Se trata de una terapia muy personalizada para situaciones concretas que, no obstante, para implantarse de una forma real necesita inversión e investigación porque ni lo conocemos todo acerca de los fagos, ni tenemos todos los tratamientos a punto, así que hay que seguir trabajando. Necesitamos también regulación para que su uso esté amparado en normas claras a las que recurrir si hay dudas y se puedan utilizar igual que cualquier otro medicamento".
No sustituyen a antibióticos
También en el CSIC, el Laboratorio de Biología Sintética De Novo, del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (i2SysBio), en la Universidad de Valencia, acaba de comenzar un proyecto para desarrollar una molécula imitando unas que ya existen en la naturaleza y que se parecen a un fago, pero que no lo es. "Se trata de fagos sin cabeza, capaces de agujear la membrana de la bacteria, pero sin introducir su ADN", señala Alfonso Jaramillo, del citado laboratorio. De esta forma, estas moléculas –desarrolladas combinando ingeniería genética-, inducirían la muerte de la bacteria por la despolarización del citoplasma.
El equipo empleará la evolución para crear moléculas antimicrobianas basadas en las proteínas que producen los fagos para insertar su ADN en las bacterias. La tecnología que van a desarrollar permitirá obtener fagos sin cabeza, lo que se conoce como cápside, que además se pueden anticipar a las potenciales mutaciones que otorgarían resistencia a las bacterias, adaptando así a las moléculas antimicrobianas a esas mutaciones. "Los antibacterianos desarrollados son meras agrupaciones de proteínas, no virus, y serán inocuos para las bacterias beneficiosas, lo que resolverá uno de los efectos indeseados de los antibióticos actuales”, señala Jaramillo.
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Raquel Serrano/Sonia Moreno. Madrid
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