Microbiología y Enfermedades Infecciosas
raquelserrano
Jue, 28/09/2023 - 08:00
Comienzan a tomar forma hipótesis sobre su origen y actividad

Numerosos laboratorios de todo el mundo investigan el origen y los efectos de la covid persistente. Foto: AGEFOTOSTOCK.
El inicio de la pandemia por el SARS-CoV-2 en 2020 marcó un antes y un después en la salud de la población mundial. A los miles de personas que fallecieron a causa de su enfermedad viral derivada, la covid-19, se unieron los millones de infectados por este nuevo virus que a día de hoy se mueve entre nosotros -se han cifrado cerca de 800 millones infecciones en estos momentos en todo el mundo-, así como los miles de personas en los que los síntomas de la enfermedad no remitían una vez pasada la fase aguda infecciosa; lo que actualmente se denomina covid persistente, covid crónico o long covid.
La ciencia considera que la covid persistente es una nueva enfermedad o síndrome cuya afectación se cifra entre el 10% y el 20%, según series, entre las personas que han sufrido una infección por SARS-CoV-2.
La Red Española de Investigación en Covid Persistente (REiCOP) está a punto de poner en marcha un registro de afectados, por lo que, de momento, los datos que se manejan son estimaciones, reconoce Pilar Rodríguez Ledo, presidenta de la REiCOP y de la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia (SEMG).
"La covid persistente sigue estando ahí, continúa el riesgo de que aparezca tras una infección, pero probablemente el porcentaje de casos sea algo menor que antes: del 10% de pacientes infectados que manejábamos al inicio de la pandemia, en estos momentos estimamos que se ha reducido un par de puntos al menos".
A esa reducción han contribuido la aparición de nuevas variantes, una expansión de la inmunidad y el hecho de que el contagio y la enfermedad aguda son ahora menos intensos que antes. "No obstante, aún hay pacientes que se contagiaron en 2020 afectados por la covid persistente. Sobre todo, entre aquellos que tuvieron unas clínicas muy intensas en las primeras horas de la pandemia", según Rodríguez Ledo.
Variaciones en todas sus vertientes
Puede aparecer a cualquier edad, con síntomas que persisten semanas o meses después de la infección inicial, aparecen de nuevo o reaparecen, con síntomas múltiples y, en algunos casos, intensos, capaces de incapacitar el devenir normal de los afectados. La OMS ha identificado y reconocido más de 200 síntomas que requieren abordaje y tratamiento multidisciplinar.
Tal es la magnitud de esta nueva realidad que los expertos de la REiCOP insisten en la necesidad de seguir sumando esfuerzos para conocer la verdadera extensión y sus efectos a largo plazo que siguen generando numerosas investigaciones y revisiones científicas, como la recién publicada en BMJ Evidence-Based Medicine.
Así pues, 'las secuelas' de la covid-19 siguen siendo un reto para la investigación y una realidad sanitaria emergente, cuyo manejo, afortunadamente, ha mejorado con la experiencia clínica en estos tres años, pero de las que aún queda mucho por aprender.
Juan Ignacio Ramos Clemente, jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Infanta Elena de Huelva -centro pionero en la puesta en marcha en 2020 de una Unidad de covid persistente dependiente del citado servicio, pero con un funcionamiento multidisciplinar-, explica que en estos momentos hay un cierto consenso sobre qué puede considerarse como covid persistente: cuando se presentan síntomas durante un periodo superior a tres meses después de haber sufrido la infección por covid-19 y siendo esos síntomas de nueva aparición, es decir, que no se corresponden con el agravamiento de una patología previa.
Actualmente se considera covid persistente cuando los síntomas se mantienen durante tres meses y son de nueva aparición
"Uno de los problemas más importantes es que, en estos momentos, hay más de 200 síntomas identificados. Por esta razón, en nuestra unidad los agrupamos por aparatos o por esferas; así tenemos pacientes de perfil neurológico, cardiovascular, respiratorio, osteomuscular. Pero, en algunos casos, se presentan síntomas de esferas diferentes, ya que pueden tener fatiga y cansancio muscular, así como alteraciones de concentración y memoria".
Aunque puede afectar a personas de cualquier edad, sí es cierto que existe un perfil de paciente con más riesgo de sufrirla, pero que es independiente de la gravedad o levedad de la infección por covid-19; el grado de afectación no condiciona su aparición. "Sí sabemos que las mujeres tienen más posibilidades de desarrollarla, así como personas obesas o aquellas que previamente a la infección hayan presentado algún tipo de enfermedad autoinmune", señala Ramos.

Los síntomas de la covid persistente son variados y pueden ser de leves a graves. Foto: AGEFOTOSTOCK.
En cuanto a la sintomatología clínica, las relacionadas con la esfera osteomuscular -cansancio, debilidad y dolor-, y con la neurológica -dificultad para la concentración, la lentitud en el pensamiento y las alteraciones en gusto y olfato-, son las más frecuentes, aunque afortunadamente no las más graves. La gravedad suele asociarse a cuadros clínicos donde lo que predomina es la dificultad para respirar o trombosis recurrentes por covid persistente, entre otras alteraciones.
En estos momentos, la comunidad científica trata de desvelar los mecanismos íntimos del origen y desarrollo de este síndrome. María del Mar Tomás, portavoz de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc), y miembro del Servicio de Microbiología del Hospital Universitario A Coruña, explica que los estudios apuntan a un origen multifactorial del trastorno, pero hay dos hipótesis cada vez más fuertes sobre su causa.
Descifrando el origen
"Por un lado, la infección genera reservorios virales, no se elimina del todo al virus, puede que por un déficit inmunitario de la persona infectada. Los análisis sitúan a los reservorios del virus sobre todo a nivel endotelial. El endotelio es una de las dianas de las variantes de SARS-CoV-2 anteriores a ómicron. No obstante, hacen falta más análisis en ese sentido".
Una segunda hipótesis es que la covid persistente se produce por una reacción autoinmune: el organismo reacciona a la infección produciendo autoanticuerpos. "La covid-19 se ha asociado con el incremento de enfermedades autoinmunes, sin ir más lejos, la diabetes. Además, los pacientes que se señalan con mayor probabilidad de covid persistente en los estudios han tenido alteraciones autoinmunes, como artritis reumatoide. También se ha asociado más a mujeres, pues no hay que olvidar que el sistema hormonal participa en la regulación inmunológica", indica Tomás.
De hecho, un estudio que se acaba de publicar en Nature aporta nuevos datos que refuerzan la idea de que las personas con covid persistente tienen diferencias hormonales e inmunitarias.
La activación de los linfocitos T se mantiene, de entre 18 a 24 meses, aunque la infección no esté ya activa
Según Ramos, la enfermedad está muy relacionada con la activación del sistema inmunitario, más allá de la propia presencia de la covid-19. "Este patrón ya se había observado en otros virus, como es el caso del de la mononucleosis infecciosa: aparece, se padece la infección y, posteriormente, se presenta un periodo sintomático más allá de la presencia del virus en sangre".
La diferencia con la covid persistente es, a su juicio, la persistencia, la durabilidad de todo el cuadro posterior. A pesar de que existen distintas teorías al respecto, "se sabe que la activación de los linfocitos T después de la infección se mantiene durante mucho más tiempo, incluso aunque el paciente ya no tenga infección activa. Mucho tiempo es muchísimo más de lo que se había observado en cualquier tipo de infección vírica: periodos que se sitúan entre un mínimo de 18-24 meses", indica el internista.
Curiosamente, prosigue este profesional, esta activación podría explicar también la causa de que la persistencia de síntomas sea más probable -de hecho parece ser el grupo más numeroso-, en personas con edades comprendidas entre los 35 y los 55 años.
"Personas que, teóricamente, tienen un sistema inmunológico más sano, pero en los que el riesgo de desarrollar el síndrome es mayor, precisamente por la relación entre el sistema inmune y la presencia de síntomas mantenidos. Claro está que esta situación es matizable, ya que personas con enfermedades de tipo inmunitario también podrían tener más riesgo. Pero, desde luego, su origen no se relaciona con la 'debilidad' o con ser anciano".
Sobre su etiología, Rodríguez Ledo, indica que cada vez está más en auge la idea de que el origen de la enfermedad sea posiblemente una combinación de alteraciones inmunitarias y la presencia de virus acantonado en reservorios; "sobre esta última está creciendo la bibliografía que lo testifica. Seguramente, estamos ante un complejo etiológico donde cada factor aporta una predisposición determinada y una evolución, y es el conjunto de todos los factores lo que acaba determinando el perfil patológico del paciente, por eso hay tanta variabilidad en la covid persistente".
¿Por qué unos sí y otros no?
Al igual que ocurre con la infección por SARS-CoV-2, donde hay personas que desarrollan cuadros graves frente a otros que son leves o asintomáticos, en la covid persistente un aspecto esencial sería concretar por qué en unas personas se mantienen los síntomas y en otras no, hecho del que, según el internista del Infanta Elena de Huelva, se aprende día a día: "una de las frases que les digo a los pacientes cuando llegan a consulta es: aquí estamos aprendiendo los dos".
Este profesional subraya que, en este sentido, hay muchas teorías que se postulan como posibilidad de origen del proceso y se empiezan a conocer ciertos aspectos 'llamativos'. Por ejemplo, los datos derivados de un gran estudio han encontrado que los pacientes diabéticos que tomaban metformina desarrollaban menos covid persistente frente a los que no la tomaban. De la misma forma, un trabajo publicado este año en The Lancet señalaba que existían más linfocitos T activados en el pulmón, en el cerebro y en el intestino de las personas que tenían covid persistente.

Los linfocitos T parecen estar más activados, y durante más tiempo, en afectados por esta enfermedad. Foto: AGEFOTOSTOCK.
"A partir de estos datos, la pregunta es si detrás de estos hechos se encuentra o no el origen de la enfermedad. Actualmente existen muchas líneas de hipótesis abiertas, pero sin certezas concretas". Por supuesto, no se puede olvidar el patrón genético personal, teniendo en cuenta que el virus se comporta de manera diferente en cada individuo, aun siendo el mismo virus", destaca Ramos Clemente.
A lo largo de estos tres años de pandemia, en la que se han sucedido diferentes variantes víricas -actualmente más infectivas pero de menor agresividad-, los profesionales no han podido confirmar que estas últimas se relacionen con menos casos de covid persistente o que los síntomas sean diferentes.
El escenario sintomático no es tan amplio y florido; ha variado bastante con la vacunación
Los síntomas, según Ramos, "son demasiado heterogéneos. Pero, actualmente, sí estamos observando que, aunque se produce el mismo número de casos, el complejo sintomático no es tan amplio como el que se veía en las primeras oleadas. El escenario cambió bastante con la vacunación. Antes de las vacunas, los perfiles clínicos eran muy floridos: muchos síntomas y de esferas diferentes. Ahora, los síntomas aparecen en menos esferas a la vez, pero siguen siendo los mismos. La percepción es que los pacientes tienen los mismos síntomas, pero más agrupados".
La amenaza de las reinfecciones
En lo que se refiere a las reinfecciones por covid-19, el equipo del Infanta Elena de Huelva ha observado que cuando un paciente padece covid persistente y se vuelve a contagiar, "su covid persistente empeora", según los datos del seguimiento que se lleva a cabo en su unidad, lo que pone de manifiesto que las reinfecciones agravarían los síntomas.
En esta misma línea, Tomás señala que hay investigadores que indican que con las reinfecciones se eleva el riesgo de long covid; pero "es complicado no infectarnos dada la cantidad de subvariantes que hay circulando ahora. Resulta muy difícil no tener contacto con alguna de ellas".
A su juicio, "la única forma de reducir el riesgo es a través de la vacuna actualizada", tal y como sugieren los datos de un estudio publicado en el archivo de preprint Medrxiv, realizado por investigadores australianos sobre 22.744 personas con covid-19, que ha analizado la presencia de covid persistente entre la población vacunada.
Un 18% de las personas que habían recibido 3 dosis de la vacuna -que no estaba adaptada a la variante ómicron- desarrollaron covid persistente. "Nos falta saber qué habría ocurrido si hubiesen recibido la vacuna adaptada a las subvariantes. Nadie puede garantizar con una seguridad del cien por cien que la vacuna te protege de la covid persistente, pero es lo único preventivo más seguro que hay en estos momentos".
Ante la descripción de este panorama, Ramos no duda en señalar que nos encontramos ante una nueva enfermedad o nuevo síndrome. "Absolutamente. Este cuadro no se comporta como lo hacen otros virus. El mecanismo lo conocíamos porque estaba presente en otros escenarios, pero ni con la dimensión ni la intensidad que lo hace en el covid-19. Es un cuadro totalmente diferente".
Los tratamientos que se llevan a cabo en su manejo son individualizados, ajustándose al perfil clínico de cada paciente. Para aliviar los síntomas -fatiga y deterioro cognitivo están entre los más habituales-, Tomás señala que se recurre a rehabilitación neurocognitiva y respiratoria, terapia ocupacional, logopedia y ejercicio físico.
"También se estudia la utilidad de la estimulación eléctrica para mejorar los síntomas, pero sin dirigirse al origen de la enfermedad".
Inteligencia artificial para ayudar a los pacientes con covid persistente... y a sus médicos, Ante las incógnitas de la covid persistente, Ya están aquí las nuevas vacunas frente a ómicron para hacer de escudo a la covid-19
En el�escenario terapéutico,�la experiencia indica que "hay que abordar la terapia con cierta perspectiva. Un síndrome tan complejo, con afectación en
Afectaría hasta al 20% de la población, con síntomas e intensidad variables. Un desafío para la investigación de la que depende el desarrollo de terapias realmente efectivas.
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