Diagnósticos más precisos para terapias más dirigidas
cristinareal
Mié, 09/12/2020 - 14:00
La película 'El doctor', de 1991, está basada en una versión del libro de Edward Rosenbaum 'A Taste Of My Own Medicine'. El protagonista, que encarna William Hurt, es un médico frío con sus pacientes que repara en la importancia que tiene un trato más sensible y cercano como vía hacia una medicina de precisión y humanizada cuando le diagnostican un cáncer.
La medicina de precisión revoluciona el pronóstico del cáncer
Javier Granda Revilla
Los avances en el tratamiento del cáncer son notorios y la evidencia de que el diagnóstico previo puede mejorar aún más los resultados en el manejo es cada vez mayor. Para analizar en profundidad la actualidad en este campo, diariomedico.com ha reunido a especialistas en radioterapia, dolor oncológico, cáncer de mama, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de pulmón y leucemia linfocítica crónica. En el debate participaron Escarlata López, directora médica de GenesisCare; Esther Holgado, del Hospital La Luz, de Madrid; Encarna González, del Hospital Universitario Virgen de las Nieves, de Granada; Noemí Puig, del Hospital Universitario de Salamanca; Fernando Gálvez, del Hospital Ciudad de Jaén; Luis Paz-Ares, del Hospital Universitario Doce de Octubre, de Madrid, y Carolina Moreno, del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, de Barcelona. Tanto el debate como el resto de este suplemento de Oncología han contado con la colaboración de AbbVie, [Astellas] , Binding Site, GenesisCare, GSK, Kyowa Kirin, Janssen, MSD, Pfizer y Sanofi.
Los participantes en el debate analizaron las mejoras en el manejo de distintos tipos de cáncer derivadas de un tratamiento más personalizado gracias a un diagnóstico cada vez más preciso. Así, en leucemia linfocítica crónica (LLC), por ejemplo, el mejor conocimiento de la biología de la enfermedad ha permitido determinar qué factores pronósticos son importantes para identificar a los pacientes que van a tener un curso clínico más agresivo y van a requerir un tratamiento más precoz. Este mejor conocimiento ha permitido diseñar tratamientos biológicos dirigidos a dianas moleculares específicas, que son vitales para la supervivencia de los linfocitos de la LLC.
Respuesta pobre
“Además, marcadores como las alteraciones del gen de p53 conllevan un mal pronóstico, ya que estos pacientes responden de manera muy pobre a los tratamientos estándar, como los regímenes de quimio-inmunoterapia, falleciendo casi en su totalidad a los dos años. Los nuevos fármacos biológicos, con un mecanismo de acción independiente de la vía de p53, han permitido una mejora en ese pronóstico. Los datos indican que más allá de los tres/cuatro años, aproximadamente el 75% de los pacientes están libres de progresión, aunque muchos de ellos precisan ser tratados de nuevo y siguen teniendo peor pronóstico que el resto”, ha detallado Carolina Moreno.
Otros marcadores que han permitido practicar medicina de precisión en este ámbito son las mutaciones del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. “Sabemos que son factores pronósticos muy importantes y que los pacientes que tienen estos genes no mutados progresan antes y, además, responden peor a los regímenes con quimio-inmunoterapia”.
“Sin embargo -ha añadido Moreno-, la respuesta es muy positiva a fármacos biológicos como los inhibidores de tirosin-cinasa de Bruton y los inhibidores de Bcl-2, prolongando la supervivencia libre de progresión más allá de los tres/cuatro años de tratamiento. De manera que factores que eran decisivos en el contexto de la quimio-inmunoterapia -porque se sabía que estos pacientes iban a recaer de manera muy precoz-, ahora permiten que los pacientes de más alto riesgo se beneficien de los tratamientos biológicos. Estos abordajes, además, conllevan una menor toxicidad hematológica, si bien hay algunos efectos adversos específicos de cada una de las estrategias terapéuticas que se deben conocer”.
Biología de la enfermedad
Distinto es el caso del mieloma, con el que en la actualidad “no se puede hacer una medicina de precisión comparable a la que se realiza en LLC”. Sin embargo, según ha explicado Noemí Puig, “en los últimos años se han introducido muchos fármacos nuevos, con diferentes mecanismos de acción, que han permitido mejorar el pronóstico de los pacientes. El mejor conocimiento de la biología de la enfermedad ha permitido, además, prolongar tanto la supervivencia como la supervivencia libre de enfermedad”.
“Un aspecto clave es disponer, en el momento del diagnóstico, de un estudio FISH (hibridación in situ con fluorescencia) de células separadas, que permite saber si los pacientes son de alto riesgo citogenético. En el caso de que lo sean, a la hora de elegir el tratamiento en primera línea o en recaída, debe optarse por opciones más específicas, como los inhibidores del proteasoma”, ha comentado Puig.
En mieloma múltiple no se puede hacer, en la actualidad, una medicina de precisión comparable a la que se realiza por ejemplo en leucemia linfocítica crónica
“En los pacientes de alto riesgo, es importante destacar que debe alcanzarse la enfermedad mínima residual negativa con la estrategia terapéutica por la que se opte: el objetivo es erradicar y mantener a raya la enfermedad todo lo posible, porque, si no, el pronóstico de los pacientes a día de hoy es muy malo”, ha advertido.
Para Escarlata López, en la medicina de precisión es clave el trabajo coordinado de oncólogos médicos, oncólogos radioterápicos, urólogos y neurocirujanos. “No solo en el diagnóstico convencional -que puede basarse en radiología o ser molecular, y que cada vez es mejor- sino también en el diagnóstico de precisión. Cuando disponemos de diagnósticos por imagen, podemos aplicar tratamientos muy precisos y localizados”, ha detallado.
López ha puesto el ejemplo del cáncer de pulmón, en el que “muchos pacientes se pueden tratar con radioterapia estereotáctica corporal, evitando cirugías. Este abordaje también puede usarse en pacientes oligometastásicos, pudiendo ser controlados con radioterapia precisa en pocas sesiones, y con poca morbilidad. Igualmente, hay avances en radioterapia en mama gracias a la inspiración forzada mantenida y con un número reducido de sesiones”.
Más supervivencia en ovario
En cáncer de ovario, Fernando Gálvez ha destacado que los avances han sido muy relevantes en los últimos años. “El descubrimiento de la mutación en el gen BRCA ha impulsado el desarrollo de moléculas como los inhibidores del PARP, que han logrado una supervivencia de las pacientes nunca vista. Esto ha implicado un esfuerzo importante de los hospitales para incluir las unidades de consejo genético y cáncer hereditario, y ha permitido un gran desarrollo de ambos campos de experiencia”.
En la actualidad, se sabe que ser portador de una mutación en BRCA es un predictor pronóstico favorable a distintos fármacos activos en cáncer de ovario. “Además, esa buena respuesta a fármacos como la quimioterapia basada en platino permitirá predecir, de forma certera, qué pacientes se van a beneficiar de los inhibidores del PARP. Los resultados en supervivencia en estos casos muestran tasas de beneficio que permiten discriminar a una población que obtiene márgenes de mejora hasta ahora impensables”, ha recordado Gálvez.
Grandes avances en mama
Para Encarna González, “en el cáncer de mama el cambio experimentado ha sido espectacular en los últimos años”. En su opinión, el hito más relevante ha sido conocer la heterogeneidad de este cáncer, y que engloba tres enfermedades muy diferenciadas: los tumores hormonosensibles, los tumores con sobre-expresión de HER2 y los tumores triple negativos”.
Los avances han sido importantes tanto en enfermedad localizada como en enfermedad metastásica. González ha detallado que, “en el subtipo luminal, debe destacarse la incorporación de los fármacos inhibidores de ciclina, que han supuesto beneficios de supervivencia tales que, a los tres años y medio, más del 70% de las pacientes están vivas. Por otro lado, destacan nuevos tratamientos: los anti-HER2, como pertuzumab, y T-DM1 o tucatinib, que también han logrado importantes resultados en supervivencia, superando los 15-20 meses. Finalmente, se ha incorporado la inmunoterapia, que solo es útil, de momento, en enfermedad triple negativa”.
Luis Paz-Ares ha destacado que en los últimos 20-30 años se ha aprendido mucho acerca de qué vías y genes están disregulados, responsables de la génesis del cáncer de pulmón.
Esta información se ha aprovechado para desarrollar estrategias para muchos subgrupos de pacientes que permiten un tratamiento personalizado y muy específico. Así, “cuando a día de hoy diagnosticamos un cáncer de pulmón, además de ver la morfología de las células, intentamos ver qué tipo de gen está disregulado y dar un tratamiento específico”. En la actualidad, hay ocho subtipos de cáncer de pulmón que cuentan con tratamiento específico en función del gen.
“Globalmente, hemos visto el hito fundamental del descenso de la mortalidad del cáncer de pulmón en la última década, en parte debido a que se ha reducido el consumo de tabaco, pero también por el impacto de estos nuevos tratamientos dirigidos a normalidades moleculares específicas”, ha resumido.
Papel de las plataformas genómicas
En cuanto a las aportaciones de las plataformas genómicas, Fernando Gálvez ha recordado que la posibilidad de realizar un panel de genes que permita discriminar el estado de BRCA se ha convertido en un paso fundamental en cáncer de ovario para poder identificar el abordaje de la paciente y para diseñar la secuencia de tratamiento óptimo. “Debe tenerse en cuenta que el asesoramiento genético y la derivación a una unidad de consejo genético supone un gran esfuerzo que ha permitido el éxito de esta manera de trabajar”, ha subrayado.
Por su parte, Escarlata López ha reiterado la utilidad de las plataformas genómicas, pero ha puesto de manifiesto que queda todavía mucho trecho por recorrer. “Es apasionante, porque la genómica se está desarrollando y vamos a avanzar muchísimo en este sentido. A esto, le añadiremos muchos nuevos tratamientos, como el estudio del microambiente tumoral o el microbioma”.
En mieloma no es posible el uso de plataformas genómicas: el seguimiento de respuesta a los tratamientos se hace con el componente monoclonal -un biomarcador- y no, como en otras enfermedades tumorales, siguiendo a la célula plasmática patológica. Hasta ahora, se utilizaba la electroforesis y la inmunofijación. Pero ahora los nuevos métodos para analizar este biomarcador pasan por la espectrometría de masas, que comienza a utilizarse y compararse con las tradicionales. “Nos permitirá manejar mejor a nuestros pacientes porque es más sensible y, además, es más específica, gracias a lo cual podemos diferenciar el componente monoclonal del paciente de otro componente monoclonal terapéutico, que son los anticuerpos monoclonales terapéuticos que estamos utilizando para tratar a nuestros pacientes”, ha indicado Puig. Otra ventaja de esta nueva técnica es que se hace en suero, por lo que es mucho más fácil de obtener que las muestras.
La leucemia linfocítica crónica es una enfermedad extremadamente heterogénea, en la que las plataformas genómicas permiten un mayor conocimiento de la patología, aunque aún hay que avanzar en su aplicación a la práctica clínica
Por otro lado, los datos son “esperanzadores” cuando se han comparado los resultados de la espectrometría de masas con la enfermedad mínima residual en médula ósea: pueden aportar una información complementaria o similar a la del análisis de la enfermedad mínima residual, lo que permitiría reducir el número de pruebas en los pacientes. “Esta nueva técnica proteómica probablemente tendrá un papel importante en el seguimiento en los próximos años”, ha pronosticado Puig.
Traslación a la clínica
En el campo de la LLC, Carolina Moreno ha explicado que se trata de una enfermedad extremadamente heterogénea. En ella “la aplicación de las plataformas genómicas permite un mayor conocimiento de la patología, pero queda pendiente su traslación a la práctica clínica diaria y determinar qué uso puede hacerse de toda la información que se obtiene en el manejo del paciente. Y, tal y como se ha citado en mieloma, podría usarse en el seguimiento de respuesta a los tratamientos”.
Otra posible vía de personalización son los biomarcadores, “fundamentales en este ámbito”, como ha recordado Carolina Moreno en referencia al manejo de la LLC. Las plataformas genómicas permiten detectar alteraciones moleculares tanto en el momento del diagnóstico como en el de la recaída. El reto, desde su punto de vista, es trasladar estos biomarcadores a la práctica clínica habitual.
“Por tanto, deben ser biomarcadores contrastados, consolidados, y que realmente puedan aplicarse con facilidad a la práctica clínica diaria. Por otra parte, debe tenerse en cuenta tanto la disponibilidad de técnicas como su coste. En la LLC hemos tenido éxito en dos biomarcadores que no solo son pronósticos, sino que además son predictores de respuesta: las alteraciones del gen p53 y el estado mutacional de la cadena pesada de las inmunoglobulinas”, ha enumerado Moreno.
Un estudio realizado en España ha demostrado que a nueve de cada diez pacientes de este tipo de leucemia se les determinan estos dos biomarcadores antes del inicio del tratamiento. “Existen redes a nivel nacional, con laboratorios de referencia, que permiten realizar estos test. Probablemente no es realista realizarlos en todos los laboratorios, con independencia del tamaño del hospital, porque deben optimizarse recursos. Pero es un éxito”, ha añadido.
En mieloma, la FISH al diagnóstico está disponible en los hospitales de referencia en cada comunidad. En cuanto a los marcadores de respuesta, también están disponibles desde hace años la electroforesis y la inmunofijación en la mayoría de hospitales.
Test genómicos y transcriptómicos
En el caso del cáncer de mama, los biomarcadores son especialmente útiles en enfermedad localizada: en torno a un 80% de mujeres se diagnostica en este estadio. Uno de los mayores avances en este campo, como ha subrayado Encarna González, es una mejor selección de las pacientes que precisan de quimioterapia tras cirugía frente a aquellas que no se benefician.
“Aquí ha tenido un gran papel el desarrollo de test genómicos y transcriptómicos, porque han permitido caracterizar de forma más fiable tanto el perfil del tumor como el riesgo de recaída. Y así adecuar mejor los tratamientos, evitando aquellos innecesarios en los pacientes que no se beneficiarían de ellos”, ha resumido González.
Por último, esta especialista ha explicado que algunas plataformas genómicas “han permitido diferenciar de forma molecular ante qué subtipo genómico nos encontramos. En nuestro medio, hay cuatro plataformas genómicas y deben estar incorporadas en la práctica clínica rutinaria para pacientes con enfermedad localizada y en aquellas con receptores hormonales positivos en las que queremos analizar si el papel de la quimioterapia adyuvante está indicado o no, y en qué tipo de pacientes. Las plataformas genómicas también se están incorporando en el ámbito neoadyuvante y comienzan a tener utilidad en casos de enfermedad avanzada”.
Dolor: asignatura pendiente
Esther Holgado ha abordado durante el debate el peso del dolor en Oncología, cuyo manejo es una de las asignaturas pendientes. “No se nos entrena del todo, tenemos una parte muy científica y estamos centrados en nuevas moléculas y tratamientos. Pero las terapias de soporte y los paliativos no se abordan en los congresos de la especialidad. A mis residentes les digo que lo primero que hay que aprender a tratar es al paciente oncológico. Y eso supone tratar todos sus síntomas, entre los cuales el dolor es el más frecuente. Es un síntoma que les aterra; al acudir a consulta para saber su diagnóstico y su pronóstico, lo que preguntan es si van a sufrir dolor”, ha señalado. El dolor, además, afecta a muchas partes de la vida del paciente. Entre otras cosas, aumenta la depresión y la ansiedad, y disminuye la satisfacción con los tratamientos. “Por estos motivos, deberíamos aprender a manejarlo mucho mejor, sobre todo con la gran cantidad de opciones terapéuticas que tenemos. El mundo del dolor es enorme y el manejo de los efectos secundarios de los tratamientos que utilizamos para tratar el dolor también lo es. Y eso es algo que todavía no se enseña lo suficientemente bien a los nuevos oncólogos”, ha lamentado.
El entrenador de fútbol Joaquín Caparrós anunció en 2019 que padece una leucemia crónica que, de momento, no necesita tratamiento y no le impide trabajar. Caparrós era en ese momento entrenador del Sevilla FC. En la actualidad, es el seleccionador de Armenia.
Leucemia linfocítica crónica: nuevas estrategias de control
Javier Granda Revilla
El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) ha variado de forma radical en los últimos diez años. El panorama es prometedor, ya que se considera que un gran porcentaje de pacientes podrán curarse en los próximos años.
Hace una década, el tratamiento consistía en la combinación de diferentes quimioterápicos administrados en su mayoría por vena. “Estos esquemas controlaban la enfermedad por un tiempo limitado, generalmente por menos de cinco años en el caso de ser administrados de primera línea o por menos tiempo en casos de recaída, y eran ineficaces en pacientes con alteraciones en el gen p53. Adicionalmente, el desarrollo de citopenias prolongadas asociadas al incremento de complicaciones infecciosas -y, en algunas combinaciones, el riesgo de desarrollar segundas neoplasias-, era la principal complicación a tener en cuenta y una limitación para ciertos pacientes”, recuerda Lucrecia Yáñez, del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, de Santander.
“En 2020, la LLC es una enfermedad incurable para la mayoría de nuestros pacientes, pero el mayor conocimiento de la biología de la enfermedad nos ha permitido incorporar nuevas estrategias de tratamiento, en su mayoría orales, que ofrecen un excelente control de la patología durante un largo período de tiempo, incluso para pacientes con alteraciones moleculares adversas, y que se asocian a una menor toxicidad, lo que permite que puedan ser administradas de manera generalizada”, añade Yáñez, quien coordinó en 2019 la Guía para el Diagnóstico y Tratamiento de las Insuficiencias Medulares de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH).
Determinar los marcadores biológicos esenciales para elegir la mejor opción terapéutica está totalmente integrado en la práctica clínica
Cuando todos los pacientes con LLC se trataban con quimio-inmunoterapia, los marcadores biológicos adversos como el estado mutacional de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y las alteraciones citogenéticas que afectaban a los genes ATM (deleción 11q23) y p53 (deleción 17p13), eran esenciales para conocer el pronóstico e identificar a los pacientes candidatos a tratamientos más intensivos como el trasplante de médula ósea.
“Estos dos marcadores biológicos nos permiten definir cuál es la mejor estrategia terapéutica para un paciente concreto si los determinamos antes de comenzar el tratamiento: si un paciente tiene positivos estos marcadores, que son de mal pronóstico, sabemos que no se va a beneficiar de un tratamiento con quimio-inmunoterapia. Por tanto, la estrategia se basará en terapias dirigidas con pequeñas moléculas que están ya disponibles en España”, detalla.
En la actualidad, como explica Yáñez, “la quimio-inmunoterapia está siendo sustituida por terapias dirigidas, como los inhibidores del receptor de célula B (iBCR) y los inhibidores de bcl-2 (iBCL2). Dado que estos fármacos son eficaces en el control de la enfermedad, independientemente del estado mutacional de las inmunoglobulinas y de la alteración a nivel de ATM, es probable que, en un futuro, y a la espera de ampliar el seguimiento de varios ensayos clínicos, únicamente el estudio de las alteraciones de p53 (deleción y/o mutación del gen TP53) sea necesario para definir la actitud terapéutica”.
Marcadores disponibles
“Gracias a la iniciativa del Grupo Español de Leucemia Linfática Crónica (Gellc) y a la colaboración de la industria farmacéutica, la determinación de los marcadores biológicos esenciales para elegir la mejor opción terapéutica cuando tratamos al paciente por primera vez están disponibles para todos los centros del territorio nacional y, por tanto, están completamente integrados en nuestra práctica clínica diaria”, constata.
Las plataformas genómicas permiten conocer el comportamiento de determinados genes para poder personalizar el tratamiento de cada paciente
En cuanto a los tratamientos, en estos momentos, y con algunas excepciones, los inhibidores de checkpoint están demostrando ser una opción terapéutica eficaz en el área de las neoplasias sólidas oncológicas, y la terapia celular en el tratamiento de las hemopatías malignas.
En la LLC, los inhibidores de checkpoint se están ensayando en el tratamiento del síndrome de Richter, que es la transformación de la LLC a un linfoma de alto grado. “Esta es una complicación infrecuente, relacionada con marcada inestabilidad genómica, y supervivencia menor de seis meses en la mayoría de las ocasiones. Aunque preliminares, los resultados con estos fármacos parecen prometedores”, destaca Yáñez.
La terapia con células CAR-T es un área en expansión en el tratamiento de diferentes enfermedades neoplásicas hematológicas “y la LLC no es una excepción. Sin embargo, y a pesar de que hace varios años ya se publicaron datos de eficacia de estos tratamientos en pacientes con LLC, en la actualidad aún no están disponibles en el mercado. Uno de los motivos fundamentales es la ineficiencia de los linfocitos T que se extraen para insertar el CAR, por lo que se está estudiando el efecto de fármacos capaces de estimular estos linfocitos previos a la extracción y optimizar los resultados que tenemos hasta ahora”.
Plataformas genómicas
Yáñez destaca la utilidad de las plataformas genómicas, “que nos permiten conocer el comportamiento de determinados grupos de genes para poder personalizar el tratamiento de cada paciente”.
Debe tenerse en cuenta que, a diferencia de los tumores sólidos, “en general, las enfermedades hematológicas presentan un comportamiento más definido y genéticamente son menos complejas. Esto permite que los tratamientos sean más eficaces, incluso administrados en monoterapia, por lo que estos estudios no están tan desarrollados en nuestra área. En un futuro, y a través del proyecto Harmony (siglas de Healthcare Alliance for Resourceful Medicine Offensive against Neoplasms in Hematology), toda la información genética de los estudios asociada al comportamiento clínico, y evaluada a través de la inteligencia artificial, nos permitirá conocer mejor la cinética de estas enfermedades e identificar nuevos datos para personalizar el tratamiento”.
Es importante informar al paciente de que la leucemia linfocítica crónica no precisa tratamiento si no hay datos clínicos que así lo indiquen
Carolina Moreno, del [Hospital Sant Pau i de la Santa Creu,] de Barcelona, considera que uno de los retos relevantes en este ámbito es trasladar las plataformas genómicas a la práctica clínica. “Debemos encontrar factores que estén consolidados y contrastados. Es decir, que proporcionen información sólida que demuestre que ese factor sea importante a la hora de determinar, por ejemplo, qué respuesta va a tener un paciente a un tratamiento concreto. Y que sean reproducibles, rápidos de determinar y fáciles de aplicar a la práctica clínica diaria. No podemos tener un factor que pueda predecirnos el riesgo de un paciente pero que requiera una semana para obtener el resultado. No es realista si el paciente precisa un tratamiento”.
La heterogeneidad es clave
La heterogeneidad de la LLC puede suponer un reto a la hora de informar al paciente, ya que, como indica Yáñez, “es importante conocer que esta enfermedad no precisa ser tratada hasta que no aparezcan datos clínicos y/o analíticos que así nos lo indiquen. Los pacientes con alteraciones genéticas y/o moleculares adversas es más probable que requieran un tratamiento a lo largo del seguimiento, si bien no tenemos una certeza absoluta de que vaya a ser así, lo cual puede generar una situación de estrés permanente”.
Para Moreno, el reto es que algunos pacientes que requieren tratamiento tienen un curso clínico más agresivo, mientras que en otros el curso clínico “es mucho más indolente y no requiere tratamiento durante años. Incluso la supervivencia global de estos pacientes es similar a la de la población general similar por edad y sexo”.
Los nuevos tratamientos dirigidos son más selectivos con las células tumorales, pero siguen teniendo efectos secundarios no deseados
Sobre el manejo multidisciplinar de estos pacientes, Moreno detalla que los hematólogos clínicos deben estar en continuo contacto con los que trabajan en el laboratorio, porque es fundamental la interacción de ambos tanto a nivel de biomarcadores biológicos como de determinaciones moleculares.
“Por otra parte, los nuevos tratamientos dirigidos son más selectivos de las células tumorales. Pero no son todo lo selectivos que nos gustaría que fueran, de manera que vemos efectos secundarios no deseados y otros que, en muchas ocasiones, ahora no están asociados a toxicidades hematológicas. De manera que estos efectos, en la era de las terapias dirigidas, nos permiten un manejo multidisciplinar para optimizar el tratamiento”, pormenoriza. De este modo, el contacto es estrecho con otros especialistas, como los cardiólogos o los hematólogos centrados en coagulación”, comenta Moreno.
Más retos pendientes
Para Yáñez, además de los estudios para ampliar el conocimiento sobre esta enfermedad con datos obtenidos por inteligencia artificial previamente comentados, los retos fundamentales que deben afrontarse son tres.
El primero es conocer si los nuevos tratamientos que van a llegar son igual de eficaces en el control de la LLC, disminuyendo al máximo los efectos secundarios no deseados que observamos en la actualidad.
“En este momento, la comunidad científica está esperando los resultados de varios ensayos clínicos con estos nuevos tratamientos, que parecen tener un mejor perfil de seguridad”, explica.
El segundo reto se centra en identificar si los esquemas de tratamiento con un número de ciclos definidos en el tiempo ofrecen ventajas en cuanto a supervivencia libre de progresión y global, así como en el desarrollo de toxicidad, frente a aquellos fármacos que se mantienen de manera continuada.
Libre de tratamiento
“Por último, y relacionado con el punto anterior, se hace necesario conocer cómo el erradicar al máximo las células tumorales, es decir, hacer la enfermedad indetectable, puede ayudar a mantener al paciente un mayor tiempo libre de tratamiento y evitar la aparición de resistencias y evolución clonal de la enfermedad, permitiendo reutilizar de nuevo tratamientos previos o manteniendo la eficacia de otras alternativas terapéuticas”, concluye Yáñez.
Para Carolina Moreno, ya se ha conseguido individualizar el tratamiento al disponer de esquemas limitados en el tiempo y de duración indefinida, adaptados al perfil de cada paciente. “Ahora, las líneas futuras de investigación se pueden centrar en el diseño de ensayos clínicos que van dirigidos a determinar cuál es la terapia más apropiada para una población y qué duración tendrá esa terapia: vendrá definido por objetivos como erradicar la enfermedad residual”.
“El futuro cercano es muy prometedor, porque estamos más cerca de curar a un gran porcentaje de pacientes con esta enfermedad”, concluye Moreno.
La Oncología Radioterápica nació hace más de 100 años; la Oncología Médica lo hizo después de la II Guerra Mundial.
Oncología Radioterápica: en fase de expansión exponencial, tras 100 años de historia
Javier Granda Revilla
Pese a contar con más de un siglo de bagaje, la Oncología Radioterápica continúa siendo una gran desconocida. Las donaciones de equipos han disparado a la especialidad, con nuevos protocolos y numerosas líneas de investigación en expansión y con un desarrollo tecnológico impulsado por tecnologías innovadoras, como la inteligencia artificial.
Jorge Contreras, presidente de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR), considera que la especialidad “es una gran desconocida”, por la carencia tanto de recursos como de inversión.
“En estos momentos, la Oncología Radioterápica española está en la vanguardia de la dotación tecnológica gracias a la donación de la Fundación Amancio Ortega. A partir de ahí, hay un antes y un después: entre finales de 2019 y comienzos de 2020 se incorporaron a la sanidad pública más de 110 aceleradores de última generación. Antes, por la carencia de recursos, la situación era absolutamente crítica y no podíamos tratar determinadas patologías oncológicas con radioterapia”, recuerda Contreras.
Un informe realizado por SEOR, en colaboración con la Universidad Francisco de Vitoria, estimaba que un tercio de los pacientes que podían beneficiarse de la radioterapia no la estaban recibiendo por falta de recursos. El documento incluía una estimación de la distribución de necesidades por comunidad autónoma.
La donación de la Fundación Amancio Ortega tuvo en cuenta esas diferencias entre comunidades y ha permitido garantizar la equidad y homogeneizar la atención.
Alternativa en tumores
“Ahora, podemos ofrecer una buena alternativa en cánceres de próstata, pulmón o tumores cerebrales, que pueden ser tratados con las mismas garantías tanto con radioterapia como con cirugía”, destaca.
Además, Contreras pone de manifiesto el esfuerzo inversor que ha hecho la sanidad privada, con dos centros con protonterapia ubicados en Madrid. Este dato es confirmado por Escarlata López, directora médica de GenesisCare, que señala que los esfuerzos “han sido en diferentes aspectos”, empezando por “la renovación de tecnología de los diferentes dispositivos que permiten tratar a los pacientes en menos sesiones, pero de manera muy precisa”.
“A nivel internacional, las sociedades científicas y las agencias de evaluación de tecnologías consideran que la radioterapia permite curar hasta al 40% de los pacientes con tumores oncológicos, ya sea sola o combinada con cirugía y con quimioterapia”, subraya Contreras. El presidente de la SEOR destaca que casi el 68% de los pacientes oncológicos, en algún momento de su tratamiento, precisarán Oncología Radioterápica.
Tradicionalmente, se ofrecía radioterapia cuando no había posibilidad de tratamiento quirúrgico y la quimioterapia no mostraba resultados. “Por este motivo, la radioterapia se vinculó a tratamientos paliativos. Ahora es una alternativa a otras opciones terapéuticas”, indica Contreras.
La incorporación de los nuevos recursos y de tecnología puntera ha propiciado una mejor capacidad y disponibilidad de opciones terapéuticas y, sobre todo, en la incorporación de tratamientos muy precisos para ciertas patologías oncológicas.
“Desde hace unos 100 años se sabe que la radioterapia es muy efectiva para el tratamiento del cáncer. Ahora, la tecnología es mucho más precisa, es radioterapia guiada por la imagen gracias a los sistemas de control que incorpora. Estos avances permiten reducir al mínimo el número de sesiones e individualizar y hacer más precisos los tratamientos según la patología y tipología del paciente”, dice el presidente de SEOR.
Por ejemplo, el cáncer de próstata precisaba hasta hace fechas recientes de cirugía en muchos casos. Ahora, la radioterapia puede ofrecerse como alternativa, habiéndose reducido el tratamiento a apenas cinco sesiones.
“Un ejemplo es el tratamiento de SBRT con espaciadores que permiten separar la próstata y el recto. O tratar en seis días y con dosis muy bajas enfermedades benignas, como la artrosis de rodilla o de cadera en un acelerador y con unos resultados excelentes”, describe López.
Nuevo abordaje en piel
Gracias a los avances tecnológicos se puede utilizar la radioterapia para tratar el cáncer de piel no melanoma de forma no invasiva. “Tratamos campos muy grandes de piel afectada que son difíciles de operar. O zonas de la cara que son muy mutilantes y en las que la radioterapia exclusiva ofrece resultados excelentes”, añade.
En cuanto al cáncer de mama, el de mayor incidencia entre las mujeres en nuestro país, podemos tratar a las pacientes “no solo con radioterapia guiada por imagen, sino también guiada por superficie, que es mucho mejor para el posicionamiento del paciente: se hace siguiendo su superficie corporal, por lo que es mucho más seguro, al ser muy difícil confundirse de paciente o de zona de irradiación”.
Una ventaja añadida que señala López es que las pacientes “ya no necesitan ser tatuadas, lo que supone un avance muy importante también en la parte psicológica”. Esta técnica es más rápida y, en tiempos de covid, esto es fundamental tanto para el paciente como para el profesional”.
Inteligencia artificial
Para realizar un tratamiento radioterápico, primero se hace una evaluación general de la situación oncológica. Así, se determina el estadio, la localización y los factores pronósticos, que son comunes a cualquier otro tratamiento, ya sea cirugía, quimioterapia o radioterapia.
Cuando se opta por la radioterapia, se realiza una planificación y una programación sobre cuál es la mejor estrategia de tratamiento. “Ahí es donde se incorporan los software de planificación, la inteligencia artificial y el big data, permitiendo personalizar el tratamiento”, detalla Contreras.
“La radioterapia es, en muchos casos, una alternativa a la cirugía y a la quimioterapia. Por eso, debe ser el paciente el que, en última instancia, opte por una u otra, con tratamientos más conservadores o más radicales”, explica el presidente de SEOR.
Otro aspecto a tener en cuenta es que, al contrario de los tratamientos sistémicos, la radioterapia tiene efectos secundarios en la zona donde se administre. Por ejemplo, en cáncer de próstata puede provocar una rectitis o una cistitis al ser los órganos más próximos al lugar en el que se hace el tratamiento. En cáncer de pulmón, en función de su localización, el paciente puede tener dificultad para tragar o algún síntoma respiratorio agudo.
La radioterapia puede ser una alternativa a la cirugía y a la quimioterapia, pero debe ser el paciente quien opte por un tratamiento u otro
“Por eso, es muy importante destacar que cada localización oncológica que se trate con radioterapia tiene unos efectos secundarios que, de forma general y global, ahora son mucho menores que hace cinco o diez años”, advierte Contreras.
Para la directora médica de GenesisCare, “la inteligencia artificial y el machine learning son complementos. Por ejemplo, el proceso de contorneo automatizado se basa en la inteligencia artificial. También lo son los procesos de planificación automatizada, que ayudan a que los tratamientos sean más homogéneos. La evolución tecnológica nos está llevando a una revolución clínica, permitiendo tratar a los pacientes de manera que antes no pensábamos”.
Manejo multidisciplinar
El manejo multidisciplinar del paciente es otro ámbito clave. En España, la Estrategia Nacional del Cáncer señala que la Oncología Radioterápica se incorpora al tratamiento multidisciplinar del paciente oncológico.
“Como es sabido, ahora es obligatorio que cualquier paciente que vaya a recibir un tratamiento oncológico sea revisado en un comité multidisciplinar que incluya oncólogos médicos, cirujanos expertos en este campo y oncólogos radioterápicos, apoyados por protocolos de tratamientos de soporte, para intentar minimizar los efectos secundarios y los síntomas que se producen”, recuerda Contreras.
Escarlata López es del mismo criterio, ya que opina que la colaboración multidisciplinar es fundamental “para tomar la mejor decisión sobre los pacientes. Y, en esta crisis sanitaria, las reuniones entre los diferentes especialistas se han seguido haciendo con la ayuda de plataformas virtuales. El motivo es que hasta el caso más simple debe ser valorado desde diferentes puntos de vista por distintos especialistas. Es la única manera de garantizar que los tratamientos sean correctos”.
Otro punto que llama la atención a la directora médica de GenesisCare es el cambio en el perfil del paciente, “que ha sido evidente porque vienen más informados, muchas veces saben lo que quieren. Les informamos de todas las posibilidades que tienen, de forma transparente, de manera que sean ellos los que decidan”.
“Tenemos mucha necesidad de visibilidad para beneficiar así a los pacientes. El resto de especialidades médicas nos tienen que conocer y saber lo que podemos hacer, pero siempre en el contexto de un trabajo multidisciplinar con otras especialidades”, concluye Contreras.
Escarlata López recuerda que la Oncología Radioterápica surgió “hace más de 100 años. La Oncología Médica surgió después, en la Segunda Guerra Mundial. Quizá la duplicación de términos hace que nos confundan: somos oncólogos radioterápicos y la gente piensa que nos dedicamos al radiodiagnóstico. Somos oncólogos expertos en administrar radiación. Pero no solo radiación, nosotros podemos administrar cualquier terapia que el paciente necesite, incluyendo el aspecto quirúrgico. Tenemos que recalcar quiénes somos y lo que hacemos, para que no nos confundan con los radiólogos o piensen que no somos oncólogos, cuando sí lo somos”.
Retos de futuro
En cuanto al futuro, la directora médica de GenesisCare considera que la especialidad se encamina a tratamientos radicales únicamente con radioterapia y en sesiones muy cortas en hipofraccionamientos ultraextremos y a menos cirugía.
“Puede pasar en próstata, en pulmón e incluso en la mama. Ahora la estamos tratando en cinco días porque sabemos que los resultados a cinco años son buenos. La tendencia es a tratamientos ambulatorios, lo que supone una ventaja para el paciente al no tener que ingresar. Y otra tendencia prometedora es la combinación de inmunoterapia e hipofraccionamientos ultraextremos”, pronostica López.
En ‘Elegir un amor’ (’Dying young’), de 1991, Julia Roberts y Campbell Scott, encarnan a una cuidadora y un enfermo terminal de cáncer, en cuyo proceso el dolor tiene un gran protagonismo reflejado en el film.
Dolor oncológico: humanización de la asistencia
Javier Granda Revilla
El manejo del dolor en oncología ha cambiado de manera notable en los últimos 15 años. El motivo ha sido la introducción de varios fármacos, con distintos mecanismos de acción, que han permitido mejorar el control de este tipo de dolor.
El dolor oncológico se puede dar en cualquier momento a lo largo de la vida de un paciente que ha tenido cáncer. Como detalla Concha Pérez, jefa de la Unidad del dolor del Hospital Universitario La Princesa, de Madrid, y vicepresidenta de la Sociedad Española del Dolor (SED), este dolor puede aparecer en tres momentos: en el diagnóstico, como dolor agudo, hasta en el 30% de los casos; provocado por los tratamientos, y el que sufre el paciente per se durante el proceso de la enfermedad. Hay que tratarlo en el momento en que aparece, teniendo en cuenta que muchos de ellos se van a cronificar. Por ejemplo, una toracotomía en una cirugía de cáncer de pulmón precisa que se trate el dolor agudo de una manera intensa, porque hasta el 40% de los pacientes cronifican el dolor en la zona quirúrgica”.
Lo mismo puede suceder tanto con la radioterapia como con la quimioterapia. En el caso de la radioterapia, Pérez recuerda que, pese a que esta técnica puede ser “un excelente analgésico, también puede causar dolor durante las sesiones o a posteriori, con lesiones de plexos. En cuanto a la quimioterapia, puede lesionar en muchas ocasiones los nervios periféricos y provocar neuropatía por quimioterapia, que debe tratarse desde el principio también, ya que se cronifica en el 30% de los pacientes”.
La comunicación es fundamental para que la toma de decisiones sea de forma conjunta entre el médico y el paciente
“La manera tradicional en que se abordaba el dolor oncológico era tratando únicamente el dolor basal. Pero había episodios de dolor irruptivo que no se manejaban bien porque los fármacos disponibles tardaban en hacer efecto y producían efectos secundarios”, recuerda Esther Holgado, jefa del servicio de Oncología de la Clínica La Luz, de Madrid.
En su opinión, la principal ventaja de los nuevos medicamentos es la posibilidad de utilizar diferentes vías de administración. Antes, solo se podía optar por la vía intravenosa o por comprimidos. Ahora, se dispone de varias vías, como la oral sublingual o la intranasal. Estos nuevos fármacos tienen un mejor mecanismo de acción, con menos efectos secundarios, y además ahora se conocen mejor sus interacciones.
Decisiones conjuntas
La toma de decisiones de forma conjunta con el paciente y la relación con él es un aspecto importante. Como subraya Holgado, “es fundamental la comunicación al evaluar un síntoma como el dolor. Hay que hablar mucho con el paciente, entre otras cosas porque hay distintas opciones de tratamientos y muchos pacientes tienen miedo al escuchar la palabra morfina, y temen hacerse adictos. Hay que explicarles con detalle que no es así y que los tratamientos tienen efectos secundarios, como todos los fármacos”.
El manejo del dolor se puede abordar incluso al final de la vida, con un equipo multidisciplinar que, según Pérez, debe incluir tanto a oncólogos médicos como a radioterapeutas, unidades del dolor, médicos de familia y paliativistas.
Otro aspecto que se presenta con frecuencia, y que Holgado insiste en que debe explicarse bien al paciente, “es que el hecho de que sufra dolor no significa que su tumor esté empeorando. También, en ocasiones sucede que algún paciente piensa que si se queja de su dolor, el oncólogo puede centrarse en él y olvidarse del cáncer. Por estos motivos, es fundamental hablar con él. Y juntos, decidir el tratamiento más adecuado. Además, es importante tener en cuenta que el dolor es un síntoma subjetivo”.
El 30% de los pacientes que se curan de un cáncer mantiene dolor crónico, en ocasiones por la neuropatía por quimioterapia
La percepción del dolor es otro reto: es complicada tanto desde el punto de vista del paciente como del médico. Diferentes estudios han descrito las barreras no solo para diagnosticarlo, sino también para tratarlo de manera adecuada.
“Una de las preguntas que nos hacemos es cómo tratamos tan mal el dolor en los pacientes oncológicos si es un síntoma tan frecuente”, plantea Holgado.
Por parte del médico, la experta considera que las principales barreras son la falta de tiempo en consulta y la carencia de entrenamiento en dolor porque, como subraya, “al hablar con el paciente de dolor hay que preguntarle muchas cosas para averiguar la causa de éste. Y, de nuevo, hace falta tiempo para poder explorarle”.
Tratamientos de soporte
Otro aspecto en el que hay margen de mejora por parte de los oncólogos es la formación en tratamientos de soporte, “y mucho más ahora: en oncología, vivimos una época fascinante y estamos centrados en los últimos avances y tratamientos. Y no nos podemos olvidar del paciente, que no quiere tener dolor y otros síntomas que están afectando a su calidad de vida”.
El manejo multidisciplinar del dolor ha mejorado mucho en los últimos años, aunque debe subrayarse que existen grandes diferencias territoriales, según Esther Holgado, para quién, “en general, en los hospitales que cuentan con unidades del dolor la relación interdisciplinar es excelente, con un buen funcionamiento conjunto”.
Sin embargo, cree que, con frecuencia, “se relaciona a las unidades del dolor con el momento de realizar una actuación, como una infiltración o cuando el oncólogo ya no sabe qué hacer y lo remite. Esto es un error; en las unidades del dolor hay especialistas que manejan muy bien los tratamientos. Y si un oncólogo no tiene tiempo en consulta para abordar este síntoma, es mejor derivarlo desde el principio. La relación también es muy buena, cada vez mejor, porque lo tenemos interiorizado, como ocurre con otras unidades, como radioterapia, también implicada en el manejo del dolor”.
Concha Pérez destaca los esfuerzos de coordinación que están realizando la SED y la SEOM, un aspecto que la especialista considera fundamental “porque no todas las unidades del dolor tienen las mismas prestaciones, ni cuentan con una cartera de servicios que les permita realizar técnicas como la estimulación medular o las bombas intratecales”.
No hay una diana concreta en el dolor, pero se están investigando fármacos que causen menos efectos secundarios y se absorban y eliminen mejor
Desde su punto de vista, “sería muy importante tener una cartera de servicios a nivel nacional que hiciese que el tratamiento adecuado del dolor de estos pacientes no dependiese del código postal, que es lo que pasa actualmente”.
También se están impulsando iniciativas para coordinar de forma generalizada el abordaje del dolor. Pérez detalla que para lograrlo, en su servicio “se ha colocado realmente al paciente oncológico en el centro. Así, nos adecuamos a su día y, cuando el oncólogo planifica la sesión de quimioterapia, nosotros vemos al paciente ese mismo día y ahorramos visitas y desplazamientos. La coordinación se realiza con el servicio de oncología radioterápica, con el servicio de oncología médica o con servicios quirúrgicos que llevan distintos tipos de tumores, como los urólogos”.
Esta coordinación permite ver a los pacientes en menos de 48 horas cuando hay una interconsulta, con un seguimiento conjunto en planta que incluye a oncólogos, cirujanos y paliativistas, evitando también desplazamientos.
Otra iniciativa que está a punto de ponerse en práctica es la norma de calidad multidisciplinar que ha realizado la Sociedad Española de Calidad, en colaboración con numerosas sociedades científicas.
El objetivo es mejorar la calidad con la que se trata a los pacientes.
Intensidad de dolor
Los tumores causan dolor de manera diferente. Son más dolorosos los de pulmón, cabeza y cuello, páncreas y mama. En este último, el dolor se debe tanto a la afectación en los huesos como al tratamiento hormonal, -administrado de manera habitual a muchas mujeres-, que causa a menudo dolor articular.
“En función de la localización del tumor y de las metástasis, la composición del equipo multidisciplinar puede variar. Pero, en general, las unidades del dolor abordan tanto el dolor neuropático como el somático o de otro tipo”, detalla Holgado.
Concha Pérez, por su parte, reitera la necesidad de comenzar a tratar el dolor agudo en cuanto aparece, así como el dolor crónico “y el que aparece durante la evolución del cáncer: además de las metástasis óseas, que son frecuentes, hay cánceres que provocan mucho dolor, como el de páncreas”.
No debe olvidarse que en la actualidad el 50% de los cánceres se curan, y que el 30% de estos pacientes mantienen dolor crónico, que puede ser por diversas causas, pero sobre todo por la ya citada neuropatía causada por quimioterapia. Pero, como advierte Concha Pérez, “hay muchas otras causas, como el uso de corticoides en el tratamiento, que pueden causar osteoporosis o aplastamientos vertebrales. Y también se pueden provocar neuralgias post-herpéticas en pacientes inmunodeprimidos”.
Medicina de precisión
¿Es posible realizar medicina de precisión en dolor oncológico? Esther Holgado admite su dificultad, “pero a los que realizamos tratamientos de soporte la medicina de precisión nos viene muy bien, porque la mayoría de las veces la causas del dolor es el propio tumor. Así, cuanto mejor se trate el tumor -y con menos efectos secundarios–, mejor estará el paciente. Y eso también repercute en el dolor, que es un síntoma subjetivo: cuando el paciente se encuentra mejor, los síntomas se viven mejor. No hay una diana concreta en el tratamiento del dolor, pero se están investigando fármacos que causen menos efectos secundarios y que se absorban y eliminen más rápido”.
Pérez incide en la necesidad de tratar de manera conjunta el dolor en pacientes con cáncer avanzado, como el metastásico, y que deben tratarse con analgésicos y radioterapia, administrada en una dosis única o en múltiples dosis.
Es importante tener una cartera de servicios nacional de abordaje del dolor para que no dependa del código postal, como ahora
En opinión de Holgado, “si las cosas se hicieran bien, en los próximos años la gran mayoría de los pacientes oncológicos no deberían tener dolor a lo largo de la evolución de su enfermedad”.
El reto, desde su punto de vista, serán los casos de dolor difícil, en torno al 20% del total de los pacientes, “independientemente del tratamiento que reciban. Su manejo puede ser complicado, bien porque su dolor sea complejo de tratar, bien porque tengan requerimientos muy altos de medicamentos o bien porque presenten muchas comorbilidades, que impiden que se les puedan pautar algunos de los tratamientos. También puede suceder que no sea suficiente con los tratamientos estándares que se manejan en cuidados paliativos en este momento”.
Abordaje en unidades del dolor
Desde su punto de vista, en estos pacientes resulta fundamental el abordaje desde las unidades del dolor; especialmente si son largos supervivientes, que suelen sufrir con frecuencia neuropatía inducida por quimioterapia. Esta comorbilidad se puede tratar de manera específica en estas unidades tanto con fármacos como con tratamientos intervencionistas, como la estimulación de la médula espinal.
“El otro gran grupo de dolor difícil de controlar es el de los pacientes con cáncer activo, con independencia del estadio en el que estén. En estos casos, el dolor puede deberse a que, por comorbilidades o por efectos secundarios, no se les puedan administrar los tratamientos necesarios o las dosis necesarias. O que, a pesar de recibir dosis altas, no respondan porque hay tumores muy refractarios al tratamiento, como el cáncer de páncreas o las metástasis óseas”, describe.
Por este motivo, Holgado considera que es fundamental que estos casos, “que precisan de un abordaje diferente, sean tratados en una unidad del dolor con fármacos que no son tan utilizados en otras especialidades y que están, habitualmente, fuera de indicación, con tratamientos intervencionistas con radiofrecuencia y con estimulación o, lo que es más frecuente en el cáncer activo, con bombas intratecales que llevan la medicación directamente al líquido cefalorraquídeo. Y, por lo tanto, de ahí, a la médula espinal y a los núcleos cerebrales”, concluye.
La actriz Angelina Jolie anunció en 2013 que padecía una mutación de genes BRCA, por lo que había decido someterse a una doble mastectomía para prevenir un posible cáncer de mama, causa del fallecimiento de su madre unos años antes.
Mama: tres patologías en una con un 20% más de supervivencia
Javier Granda Revilla
El cáncer de mama es el tumor más frecuente diagnosticado en la mujer. Se estima que una de cada ocho mujeres lo padecerá. Y que, en este año, se diagnosticarán en España unos 33.000 nuevos casos.
“La incidencia del cáncer, incluyendo el cáncer de mama, ha experimentado durante los últimos años, un continuo crecimiento”, explica Encarna González, especialista del área de Oncología Médica del Hospital Universitario Virgen de las Nieves, de Granada.
Este crecimiento, previsiblemente, continuará. Puede explicarse, además de por el aumento poblacional, por el avance de las técnicas de detección temprana y el incemento de la esperanza de vida, “ya que el envejecimiento es uno de los mayores factores de riesgo para desarrollar cáncer debido a las posibilidades de presentar fallos en los mecanismos de reparación del ADN y a la acumulación en el tiempo de exposición a factores de riesgo. Pero podemos mejorar la supervivencia con tres pilares básicos: prevención, multidisciplinariedad y medicina de precisión”.
Uno de los hitos más significativos, explica, fue el conocimiento de la heterogeneidad del cáncer de mama, ya que engloba tres enfermedades distintas: los tumores hormonosensibles, definidos por receptores hormonales positivos/HER2-negativo; los tumores con sobreexpresión de HER2 y los tumores triple negativos, definidos por la ausencia de expresión de receptores hormonales y HER2; con importantes diferencias pronósticas y terapéuticas.
Enfermedad localizada
El 81% de las pacientes se diagnostican en estadios I y II y el 55% presentan ganglios negativos en axila. Como destaca González, en la enfermedad localizada uno de los mayores avances ha sido la mejor selección de las pacientes que precisan quimioterapia tras la cirugía, frente a aquellas que no se benefician. “Gracias al desarrollo de los test genómicos que evalúan la expresión génica en el tumor, se caracteriza el perfil del tumor y su riesgo de recaída, permitiendo una mayor adecuación del tratamiento, evitando quimioterapias innecesarias”.
El aumento de casos de cáncer de mama se debe al crecimiento poblacional, de la esperanza de vida y al avance en las técnicas de detección
Otro avance muy relevante, apunta, ha sido el aumento de cirugías conservadoras, evitando mastectomías innecesarias, y una menor intervención sobre la axila, reduciendo el riesgo de linfedema y mejorando la calidad de vida de la paciente.
Francisco Ayala de la Peña, jefe de Sección de Oncología Médica en el Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Morales Meseguer, de Murcia, coincide en indicar que la contribución más importante en medicina de precisión en cáncer de mama “ha sido la generalización del uso de las plataformas genómicas predictivas como, entre otras, Oncotype, Mamaprint, Endopredict y Prosigna”.
Buen pronóstico
“Desde el año pasado sabemos, de manera prospectiva, que su uso puede ahorrar un porcentaje importante de quimioterapias: se demostró que pueden identificar a las pacientes con buen pronóstico tanto con ganglios negativos como con ganglios positivos en las que la quimioterapia no tenía beneficio o el beneficio era escaso y no compensaba su utilización”, recuerda.
Considera que el desarrollo de cáncer de mama avanzado no ha sido tan espectacular como en otras áreas oncológicas, “donde sí se han ido definiendo diferentes subtipos moleculares muy bien caracterizados, con fármacos específicos para cada uno. El tumor de mama es muy heterogéneo, con un comportamiento distinto. Hay algunos biomarcadores que identifican a pacientes que se pueden beneficiar o no de un tratamiento, pero no de manera tan clara como con otras patologías”.
Marcadores relevantes
Uno de los marcadores más relevantes es la identificación BRCA1 y BRCA2 “que, aparte de su valor para identificar pacientes con cáncer de mama hereditario, se ha transformado en un biomarcador predictivo, útil para identificar qué pacientes pueden responder al tratamiento con inhibidores de PARP”.
Fármacos como olaparib, junto a otros que están en camino, han demostrado beneficio tanto en supervivencia libre de progresión como en control de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama y mutaciones de BRCA1 y BRCA2. Olaparib está autorizado, pero pendiente de financiación en España, mientras que este biomarcador se ha incluido en el Consenso Europeo de Cáncer de Mama, publicado hace dos meses.
El cáncer de mama es heterogéneo ya que engloba tres tipos de tumores: hormonosensibles, con sobreexpresión HER2 y triple negativos
Las mutaciones de Pi3K identifican a un grupo de pacientes, dentro de los receptores positivos, con cáncer de mama avanzado y que pueden beneficiarse con alpelisib. Este inhibidor de Pi3K también está autorizado y pendiente de financiación.
El estudio Solar-1 ha demostrado que hay un beneficio en supervivencia libre de progresión pero, de momento, no hay cambios en supervivencia global. Las pacientes que se beneficiarían de ese fármaco se pueden identificar con la detección de esa mutación”, detalla. “En ninguno de los dos casos los resultados son tan espectaculares ni son tantos como en otras neoplasias”.
Inmunohistoquímica
La inmunoterapia no depende de un marcador genético, sino de uno que se hace por inmunohistoquímica, analizando el tejido tumoral. Puede identificar a pacientes con cáncer de mama triple negativo en las que combinar inmunoterapia y quimioterapia puede mejorar los resultados.
En Europa está aprobado atezolizumab, también en espera de decisión de financiación. “Este fármaco ha demostrado aumentos de supervivencia global en pacientes triple negativo en las que el marcador inmunohistoquímico PDL1 es positivo”, resume Ayala.
Más alteraciones genéticas
Además de estos marcadores, hay otra serie de alteraciones genéticas que se han podido identificar. Apunta que “el problema es que no se considera que vayan a modificar la práctica clínica. Sabemos, por ejemplo, que las mutaciones del receptor de estrógenos se asocian a resistencia al tratamiento hormonal. Pero, al final, eso no implica que el tratamiento vaya a ser distinto al que se hubiera usado sin tener el resultado de esas mutaciones”.
El uso de plataformas genómicas permite identificar a las pacientes con buen pronóstico en las que no compensa la quimioterapia
Lo mismo sucede con las mutaciones de AKT-1 o de HER2. “Hay una serie de alteraciones que sabemos que tienen significado biológico y relación con la respuesta al tratamiento. Pero que, todavía, no tienen un desarrollo ni una validación suficiente para considerarlas en la práctica clínica”.
Pero sí considera que puede tener sentido identificar a las pacientes con este tipo de alteraciones en centros donde haya un programa de ensayos clínicos, que están definidos en su mayoría por marcadores moleculares. Así, se las puede dirigir a estos ensayos clínicos específicos de su alteración genómica.
Paneles para ensayos
Un consenso reciente de la Sociedad Europea de Oncología Médica recuerda que, en el cáncer de pulmón, los paneles de múltiples genes deberían ser el estándar. Mientras que, en cáncer de mama, no se considera que esta manera de proceder tenga un valor sobre la determinación de Pi3K, que se puede realizar por PCR, sin necesidad de hacer un panel de múltiples genes; o BRCA1 y BRCA2, en ADN genómico y no en tejido tumoral.
“Los paneles se están haciendo ahora en muchos centros de gran tamaño. Tienen utilidad, sobre todo cuando se dirigen a la identificación de pa
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