David Julius, a la izquierda, y Ardem Patapoutian, descubridores de los recceptores que modulan el dolor, la temperatura y la presión arterial. FOTO: Fundación BBVA.
El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en BiologÃa y Biomedicina ha sido concedido en su decimotercera edición a David Julius, de la Universidad de California en San Francisco, y Ardem Patapoutian, del Instituto Scripps, en La Jolla, ambos en Estados Unidos, por “identificar los receptores que nos permiten percibir la temperatura, el dolor y la presiónâ€, señala el acta del jurado que prosigue señalando que "la temperatura, el dolor y la presión forman parte de nuestro sentido del tacto, quizás el menos comprendido de los cinco sentidos humanos. Julius y Patapoutian han desvelado las bases moleculares y neuronales para las sensaciones térmicas y mecánicas".Â
Se trata de una investigación con potenciales implicaciones médicas, porque “arroja luz sobre cómo reducir el dolor crónico y agudo asociado a numerosas enfermedades, traumatismos y sus tratamientosâ€. De hecho, varios laboratorios farmacéuticos están investigando para identificar moléculas que actúen sobre estos receptores con el objetivo de tratar distintas formas del dolor crónico, por ejemplo el asociado a procesos inflamatorios, como la artritis.
El jurado ha destacado además el “gran valor que supone entender, desde un punto de vista fundamental, cómo percibimos el mundoâ€, en palabras de Óscar MarÃn, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido) y secretario del jurado. “Aunque todavÃa no hayamos visto aplicaciones prácticas de estos descubrimientos, su potencial es tan enorme que no nos cabe duda de que es un hito transformador que merece ser reconocido".
Gestionar el dolor crónico y la tensión arterialÂA su juicio, entender cómo nuestro cuerpo es capaz de percibir los cambios de temperatura o la presión es conceptualmente tan significativo que sorprende que no lo supiéramos hasta hace tan poco o, mejor dicho, que solo conociéramos la parte del circuito nervioso que procesa esta información pero no los sensores moleculares que utiliza. "Es uno de esos hallazgos en los que resulta difÃcil intuir todo el alcance que puede llegar a tener en cuanto a aplicaciones, aunque ya se esté trabajando en algunas, como la gestión del dolor crónico y el control de la presión arterialâ€.
Como ejemplo de máxima actualidad para entender la importancia de reconocer la ciencia básica, MarÃn ha añadido: “Pensemos en quienes hace 20 años trabajaban en la biologÃa del ARN. Ni ellos mismos eran entonces conscientes de que darÃan con la clave de una nueva generación de vacunas como las que se han desarrollado ahora contra el covid 19â€.
Los hallazgos de los galardonados han abierto un área de investigación capaz de cambiar la manera de entender procesos fisiológicos cruciales en el funcionamiento del organismo, de lo que podrÃan derivarse aplicaciones médicas relevantes.
El nuevo campo, la ‘mecanobiologÃa’, investiga por primera vez el papel de los receptores de presión en el interior del cuerpo, en sistemas como el excretor, para alertar de que la vejiga urinaria está llena, o el circulatorio, para regular la presión en los vasos sanguÃneos.
Sensores de sabor y tactoLa primera sorpresa llegó cuando David Julius descubrió que el receptor que provoca una sensación de quemazón en la boca al ingerir capsaicina –el ingrediente picante de la guindilla o los pimientos de Padrón– es también el mismo que detecta el calor. Como señala el acta, Julius “identificó el primer gen que codifica un receptor que actúa como sensor de la temperatura, la proteÃnaTRPV1, usando la capsaicina. Descubrió que TRPV1 también se activa con las altas temperaturasâ€. La señal que envÃa ese receptor se integra en el cerebro y está calibrada de tal manera que, si el calor es tan elevado que puede quemar los tejidos, es interpretada como dolor.
Julius ha explicado tras conocer el fallo que, aunque “en retrospectiva†la conexión entre picante y alta temperatura parezca “obviaâ€, en su momento no lo era. Su investigación partió de su curiosidad general por el uso de compuestos naturales en la sociedad, que acabó conectando con la investigación de las bases moleculares del dolor.
Finalmente, dentificaron el gen del receptor del ingrediente picante de la guindilla, pero la verdadera sorpresa llegó al preguntarse por la función de esa proteÃna en humanos. “No podÃa serâ€, ha señalado Julius, “que la tuviéramos únicamente para apreciar la comida picanteâ€.
En células en cultivo descubrieron que el calor también activa el receptor de la capsaicina: “Nos dimos cuenta de que calentar las células provocaba la activación intensa de este receptor. Fue un momento emocionanteâ€, ha recordado el cientÃfico galardonado.
A continuación, prosiguieron esta lÃnea de investigación con la búsqueda del receptor del frÃo. Ya sobre la pista de la relación entre temperatura y determinados sabores, recurrieron al mentol presente en la menta, asociado a la sensación de frescor. En efecto, comprobaron que el receptor para el mentol y la baja temperatura es el mismo, y para asombro de Julius, se parece al de la capsaicina.
“Lo más fascinante de este hallazgo fue que esta molécula es genéticamente muy parecida al receptor activado por la capsaicina de las guindillas y el calor. Por tanto, estos descubrimientos nos revelaron que la naturaleza utiliza una estrategia común que permite a nuestro sistema nervioso detectar cambios en la temperatura a través de una familia de moléculas similaresâ€
Wasabi y dolor inflamatorioPosteriormente, Julius identificó también el receptor del compuesto picante wasabi, de la familia de la mostaza, recurriendo de nuevo a la naturaleza: “Durante años se ha usado extracto de mostaza para pruebas de dolor: se frota sobre la piel del paciente para irritarla y comprobar su respuesta al dolor; esto también provoca inflamación, aumentando la sensibilidad a la temperatura y al tacto. Es un modelo para investigar el dolor inflamatorio, como el de una articulación con artritis. Investigando cómo funcionaba el proceso identificamos un receptor en las células nerviosas, y ese es el mecanismo por el que el wasabi y otras plantas de mostaza provocan una sensación punzanteâ€.
Se ha comprobado que el mismo receptor de wasabi está implicado en el picor que hace llorar al cortar una cebolla, y se activa también por el veneno de algunos animales, como el escorpión. Pero “lo más relevante†de este mecanismo, explica Julius, es que “es muy importante para entender el dolor de una lesión inflamatoria†y puede servir “para comprender cómo las lesiones provocan un dolor no solo agudo, sino persistente, que desemboca en sÃndromes de dolor crónicoâ€.
Las Piezos; responsables de la presión en la piel y las arteriasEl descubrimiento del gen del receptor de la capsaicina se publicó en el año 1997. Por entonces Ardem Patapoutian – un inmigrante armenio que llegó a Estados Unidos huyendo de la guerra en LÃbano, con la intención de convertirse en médico, pero que rápidamente se “enamoró de la investigaciónâ€â€“, también habÃa empezado a estudiar las bases moleculares de la percepción sensorial.
Ambos galardonados, que coincidieron en la Universidad de California en San Francisco durante una estancia postdoctoral de Patapoutian, describieron ayer el inicio de su relación como “de competidoresâ€, pero pronto se convirtieron en “complementariosâ€, puesto que investigaban receptores distintos.
Patapoutian, explica el acta, “identificó los genes de los receptores que se activan con la tensiónâ€, la fuerza mecánica del estiramiento. Estas proteÃnas se denominan Piezos y “son responsables de la percepción de la presión en la piel y los vasos sanguÃneos, asà que su importancia para la salud va más allá del sentido del tactoâ€. “Estos descubrimientosâ€, señala el acta del premio, “abrieron la puerta a la mecanobiologÃa, un campo de investigación emergente que integra biologÃa, ingenierÃa y fÃsicaâ€.
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El punto de partida de la investigación de Patapoutian fue la observación de que el tacto es el único sentido basado en la traducción de una señal fÃsica, como la presión, al lenguaje quÃmico que comprende el cuerpo. “Al investigar sobre los nervios que nos hacen sentir el tacto y el dolor, nos dimos cuenta de que hacen algo insólito: son capaces de percibir fuerzas fÃsicas, como las fuerzas mecánicas y como la temperatura. Realmente se sabe muy poco sobre cómo el cuerpo traduce estas señales fÃsicas al lenguaje quÃmicoâ€.
Identificar sensacionesÂCon su grupo, Patapoutian buscó células que, cultivadas en el laboratorio, reaccionaran eléctricamente ante un estÃmulo fÃsico de presión. Cuando las encontraron, anularon de manera sistemática la expresión de genes candidatos mediante ARN de interferencia hasta que identificaron el receptor. No imaginaban entonces la relación del hallazgo con otros procesos fisiológicos: “SabÃamos que habÃa proteÃnas implicadas en la percepción del dolor, el tacto, la audición o la presión sanguÃnea, pero nadie sabÃa que una sola familia, los receptores que descubrimos, Piezo 1 y Piezo 2, explicarÃa todos estos procesosâ€, según Patapoutian.
Tras el hallazgo inicial, se han sucedido los descubrimientos en este campo de investigación. El grupo de Patapoutian ha desvelado la estructura tridimensional de los receptores Piezo, lo que ayuda a entender también su funcionamiento mecánico: son grandes proteÃnas que entran y salen decenas de veces de la membrana de las células, como si fueran un hilo elástico enhebrado en la membrana, que se estira y encoge. El pasado mes de octubre, una publicación en 'Nature' describÃa cómo Piezo 2 alerta de que la vejiga urinaria está llena. También es Piezo 2 el que detecta un roce en la piel, una caricia. O, también, el que alerta que la piel está inflamada tras una quemadura solar.
“Piezo 2 está implicado en un tipo especÃfico de dolorâ€, explica Patapoutian. “Un martillazo tiene poco que ver con este receptor, pero si sufro una quemadura solar y me duele simplemente al tocarme el hombro, sà interviene. Esto puede ser relevante para el tratamiento del dolor neuropático. Creo que los próximos cinco o diez años van a ser muy interesantes para descubrir el potencial médico de estos descubrimientosâ€.
El potencial de la 'propiocepción'El investigador del Instituto Scripps también ha comprobado que estos sensores desempeñan un papel fundamental en la ‘propiocepción’, la capacidad de sentir la posición relativa de las partes del cuerpo, “un sentido al que no prestamos atención porque no lo podemos apagarâ€, pero del que dependemos plenamente para sostenernos en pie o aprender a caminar.
Patapoutian está convencido, además, de que la mecanobiologÃa desvelará un tipo de comunicación adicional entre las células, lo que podrÃa tener enormes implicaciones para la investigación biomédica: “Hasta ahora hemos entendido la vida como un conjunto de sustancias quÃmicas que hablan entre ellas, a través de la sÃntesis quÃmica, pero creo que cada vez más nos damos cuenta de que la mecanobiologÃa, las fuerzas mecánicas, desempeñan un papel importante, en procesos que van desde la división celular hasta la audición, el tacto y el dolor. Lo que hemos descubierto hasta ahora es importante, pero es solo la punta del iceberg de esta ciencia nuevaâ€.
La identificación de los sensores que nos permiten sentir el dolor, la temperatura y la presión, abre nuevas vÃas de investigación y tratamiento de enfermedades como las inflamatorias. El hallazgo ha recibido el Premio Fronteras del Conocimiento BBVA en la categorÃa de BiologÃa y Biomedicina. Off Redacción. Madrid Off
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