De izquierda a derecha, Marta Feito, Jair Tenorio, Raúl de Lucas, Julián Nevado, Pablo Lapunzina, VÃctor MartÃnez, Gema Gordo, Lara RodrÃguez y Antonio Torrelo
El mosaicismo, la presencia de dos o más clones de células en un individuo derivadas de un óvulo fecundado, se ha establecido como causa de aborto involuntario, anomalÃas congénitas, retraso en el desarrollo y cáncer. Las variantes genéticas, los distintos genotipos, abarcan desde cromosomas completos a variantes en el número de copias, de un solo nucleótido, estructurales, inserciones o deleciones, o cambios epigenéticos.
Las variantes patogénicas del mosaicismo tienen una clÃnica muy variable dependiendo cuándo se produjo la mutación, la diversidad alélica, la función y expresión del gen o genes alterados, de su implicación en el tejido, distribución del patrón corporal y la proporción de células con la variante. Los fenotipos pueden aparecer antes o después del nacimiento y pueden incluir el crecimiento excesivo de tejidos blandos y/o óseos, anomalÃas digitales, glaucoma, alteraciones vasculares y pigmentarias, y anomalÃas cerebrales, entre otras circunstancias.
Desafortunadamente, su diagnóstico clÃnico a menudo es difÃcil, ya que los fenotipos pueden ser no especÃficos y las presentaciones varÃan dependiendo de los tejidos afectados. “El mosaicismo es probable que sea la regla y no la excepción de los organismos multicelularesâ€, escriben en el último número de Genetics in Medicine un equipo internacional coordinado por VÃctor MartÃnez González y Pablo Lapunzina, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer) y del Instituto de Genética Molecular (Ingemm-IdiPAZ) del Hospital La Paz-Universidad Autónoma de Madrid.
Sin embargo, el mosaicismo se aplica generalmente cuando la proporción de células con la variante genética o epigenética que no estaba presente en la lÃnea germinal es suficiente en cualquier tejido para ser detectable por pruebas estándar. “El mosaicismo causado por eventos mutacionales poscigóticos es un mecanismo bien conocido de trastornos de la piel, cánceres, trastornos del neurodesarrollo con o sin malformaciones del sistema nervioso central y para numerosos trastornos generalizados de sobrecrecimiento, entre otrosâ€, enumera Lapunzina a DM.
En este sentido, “todos serÃamos mosaicosâ€, concluye. Es decir, tendrÃamos múltiples genotipos adquiridos desde el desarrollo embrionario hasta la edad adulta, lo que implica consecuencias fenotÃpicas o la predisposición a determinadas enfermedades. En esta deriva genética, las alteraciones causantes de las enfermedades no están presentes en cada una de las células de un individuo, como sucede en las heredadas por lÃnea germinal, ya que la mutación puede ocurrir en cualquier tipo de célula y en cualquier momento del desarrollo.
Expresión variableEl mosaicismo tiene una distribución y efecto fenotÃpico de enorme variabilidad. De hecho, “aunque algunas alteraciones genéticas solo son compatibles con la vida en forma de mosaicismo genético, en teorÃa, cualquier enfermedad genética de origen germinal puede presentarse de forma parcial o segmentaria debido a este mecanismoâ€, apunta VÃctor MartÃnez, primer firmante del artÃculo. Esto constituye una dificultad añadida tanto para el diagnóstico como para entender por qué muchas enfermedades tienen una expresión variable. El fenómeno se recrudecerÃa con el envejecimiento o ataques ambientales como el tabaquismo o la contaminación, que alterarÃan la epigenética del individuo mediante el conocido proceso de metilación. Y serÃa más pronunciado en los varones a través de la desregulación extrema de algunos genes claves del cromosoma Y.
Conocido desde hace sesenta años, se han propuesto diversas clasificaciones de mosaicismo, a veces superpuestas, centrándose en el patrón de regiones afectadas del cuerpo y el tipo de mecanismo subyacente. Especial interés han cobrado los esfuerzos del dermatólogo Rudolf Happle, de la Universidad alemana de Friburgo y firmante también del trabajo, en el que se han invertido dos años hasta llegar al consenso actual.
Como explica Lapunzina, el trabajo es una nueva clasificación alfanumérica del mosaicismo que integra todos los atributos involucrados. “Se trata de una nueva categorización sistemática de mosaicismos, aplicable a todo tipo de tejidos, con sus patrones y distribuciones, causas, dirección de los cambios y mecanismos mutacionales. Intenta agrupar todos los tipos de mosaicismo genéticoâ€.
Fácil de recordarAl igual que las actuales estadificaciones tumorales -TNM, tumor, nodes y metastasis-, la clasificación del mosaicismo recurre a una regla nemotécnica fácil de recordar: A (Affected tissue), B (Body pattern), C (Change of the direction), D (Developmental mechanism), E (Etiology) y F (Fraction of the affected tissue). Cada uno de los atributos se subdivide en varias categorÃas. AsÃ, el A1 corresponderÃa a mosaicismo somático, el A2 a mosaicismo gonadal (germinal), el A3 a mosaicismo gonadosomático, el A4 a mosaicismo placental confinado y el A0 a causa desconocida. “Es una manera de que todos hablemos el mismo idioma; conducirá a categorizaciones clÃnicas útilesâ€, resume Lapunzina.
Además de establecer un lenguaje estandarizado de comunicación, ayudará a mejorar el conocimiento sobre la fisiopatologÃa molecular del mosaicismo, lo que podrá utilizarse para definir la historia natural de estos trastornos, mejorar el tratamiento médico, refinar las estimaciones de riesgo de recurrencia y guiar las decisiones terapéuticas. “De este modo, podremos prevenir la morbilidad y mortalidad de los trastornos asociados al mosaicismoâ€, subraya Lapunzina. Y no son pocos, pues, como añade, afectan a los tumores, a las enfermedades raras, a los trastornos neurológicos, en especial la epilepsia, a los endocrinos y del desarrollo, y sobre todo a los dermatológicos.
Una adecuada clasificación facilita además seleccionar las terapias. La rapamicina es un ejemplo de fármaco que se dirige al mosaicismo. Desarrollado como inmunosupresor, ha ido ampliando sus beneficios frente a tumores, hongos y envejecimiento. Su diana es la proteÃna mTOR que regula el crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celulares, además de la sÃntesis de proteÃnas y la transcripción. Y al igual que otras como PI3K, AKT y RAS/RAF, es una vÃa clave en el mosaicismo somático causado por mutaciones.
Un equipo internacional encabezado por miembros del Ciberer y del Instituto de Genética Molecular del Hospital La Paz diseña un diagnóstico alfanumérico. Off José R. Zárate OncologÃa Off
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Imagen inicial del TAC en la que se ve un tumor en el páncreas
La misma imagen con el filtro 3D superpuesto
Una tercera imagen más detallada con 3D
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La formación de los trabajadores es una buena medida para acreditar y garantizar la correcta gestión en materia de protección de datos.
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Planta de reciclaje de medicamentos