
Una investigación coliderada por el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA) y la Universidad Complutense de Madrid (UCM) ha conseguido encapsular y administrar de forma selectiva el inhibidor JQ1, en una cantidad adecuada para conseguir el efecto terapéutico deseado y, al mismo tiempo, reducir su toxicidad, demostrando su eficacia en modelos preclínicos de daño renal.
El fármaco JQ1, una molécula que bloquea el efecto de unas proteínas llamadas BET, ha sido propuesto como tratamiento para patologías del riñón, pero para conseguir el efecto deseado hacen falta elevadas dosis que generan efectos secundarios adversos y a una toxicidad alta.
Un grupo de investigadores ha conseguido encapsular y administrar de forma selectiva el inhibidor JQ1 en una cantidad adecuada para conseguir el efecto terapéutico deseado y, al mismo tiempo, reducir su toxicidad. Estos resultados experimentados en modelos animales con daño renal abren una nueva vía para el tratamiento de la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica.
Para ello, se ha estudiado y publicado, previa protección intelectual por medio de una solicitud de patente internacional, en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy una novedosa tecnología de encapsulación de la molécula JQ1 en nanopartículas con base lipídica.
El estudio se ha centrado en un modelo pre-clínico, murino, de daño renal agudo inducido por un daño isquémico. "Analizamos como bloqueando este daño inicial impedimos que evolucione hacia un daño crónico o una enfermedad renal crónica. Creemos, a falta de más estudios, que podría tener utilidad en aquellas condiciones en las que sabemos que va a ocurrir una condición o daño por isquemia, como por ejemplo en un trasplante renal.
Adicionalmente, hemos ensayado este inhibidor en otros contextos de daño renal como es el inducido por toxicidad con fármacos, con buenos resultados también, avanza Carlos López Larrea, codirector del grupo de Inmunologia Traslacional.
Reducción a la mitad de la dosisCon la nueva técnica se ha conseguido bajar la dosis terapéutica a más de la mitad de la que se venía utilizando sin que se haya observado ninguna toxicidad hepática, ni cambios a nivel periférico en los parámetros bioquímicos e inmunes. Los ratones tratados con el fármaco presentaban un estado fisiológico muy bueno, con una alta supervivencia y una reducción considerable de la enfermedad renal.
Y es que la creación de los liposomas ha permitido "aumentar la eficacia del fármaco en modelos murinos con una lesión renal aguda y crónica en comparación con su administración sin encapsular, reduciendo la infiltración de células inmunes en el riñón, lo que disminuye la inflamación y el posterior desarrollo de fibrosis”, explica Marco Filice, director del grupo de investigación Nanobiotecnología para Ciencias de la Vida de la Facultad de Farmacia de la UCM.
Cómo funciona JQ1El fármaco JQ1, es una molécula que inhibe la unión de las proteínas BET a la cromatina, impidiendo que se reclute la maquinaria transcripcional, y por lo tanto la expresión de numerosos genes. En la patología renal, aunque también en otras como el cáncer, se ha visto que el tratamiento con este inhibidor regula la expresión de algunos genes, haciendo que no se expresen proteínas o moléculas que tenían un efecto dañino.
Por el contrario, permite la expresión de otros genes que sí tienen un efecto beneficioso. En balance, este inhibidor es capaz de modular numerosos procesos que conducen al daño renal, y en nuestro grupo de investigación, en los últimos años, hemos analizado cuales son estos mecanismos claves que regula JQ1, como el estrés del retículo endoplasmático, el estrés oxidativo, la muerte celular o reducir el infiltrado de células inmunes en el riñón, lo que disminuye la inflamación y el posterior desarrollo de fibrosis, según explica Beatriz Suarez, directora del grupo de investigación en Inmunología Traslacional del ISPA.
Y las proteínas BET son remodeladores epigenéticos, es decir, son una familia de proteínas que inducen cambios en la estructura del ADN cambiando la expresión de determinados genes, de modo que actúan en colaboración con otras proteínas, como un interruptor, activando o inhibiendo la expresión génica.
La cuestión es que para conseguir el efecto deseado con el inhibidor JQ1 hasta ahora hacía falta administrarlo en dosis elevadas que generan efectos secundarios adversos y una toxicidad alta. "La terapia que hemos utilizado nos permite bajar la dosis necesaria del fármaco para conseguir su función, y además que alcance de manera más eficaz el riñón, por lo que es más efectivo y menos tóxico. Estamos además trabajando para poder dirigirlo hacia células o compartimentos celulares más específicos, con el fin de eliminar todos los efectos adversos e ir directamente a la célula diana", resalta Maria Laura Saiz, primera autora del trabajo.
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Presentaciones del medicamento para obesidad 'Wegovy'. Foto: NOVO NORDISK
























Grupo del HM CINAC. Foto: HM CINAC



José Manuel Cameselle, Susana Bravo, Mari Suárez Fariña, Miguel Chenlo, Sihara Pérez Romero, Clara Álvarez y Narciso Blanco, profesionales que han realizado la investigación. Foto: CIMUS.





























Federico Martinón, jefe de grupo del CiberES en el CHUS, en las jornadas.













Filippo Veglia, del Programa de Inmunología, Microambiente y Metástasis del Instituto Wistar. Foto: WISTAR.






















Encarna Cruz, directora general de Biosim. Foto: LUIS CAMACHO

