El cáncer de mama menos común, pero también más agresivo y más difÃcil de tratar, es el llamado triple negativo. En este cáncer no ha sido posible identificar marcadores que permitan clasificar a las pacientes según su pronóstico, o su probabilidad de responder a un tratamiento u otro. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) publican ahora en Nature Communications una clasificación exitosa de pacientes de cáncer de mama triple negativo, que por primera vez discrimina a las que se curan de las que podrÃan recaer. También identifica nuevas dianas farmacológicas, y apunta a que en pacientes con estas dianas podrÃan ser efectivos tratamientos combinados con fármacos ya existentes.
En concreto, se han identificado seis proteÃnas quinasas cuyo estado funcional predice la evolución del cáncer de mama triple negativo. Además, los investigadores han hallado la manera de que el estudio de estas proteÃnas pueda hacerse en los hospitales, de forma que en el futuro sea una prueba clÃnica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor.
se han identificado seis proteÃnas quinasas cuyo estado funcional predice la evolución del cáncer de mama triple negativo
“Hasta ahora no ha sido posible establecer una relación entre la presencia de determinadas mutaciones en cáncer de mama triple negativo y un pronóstico, o la respuesta a fármacos”, explica el oncólogo Miguel Ãngel Quintela, director de la Unidad de Investigación ClÃnica de Cáncer de Mama del CNIO y autor principal del trabajo que ahora se publica. “Nosotros demostramos por primera vez que la proteómica puede ser usada para predecir la evolución del cáncer de mama triple negativo, y para seleccionar combinaciones de parejas de fármacos candidatos a ensayos clÃnicosâ€.
Avances
Décadas de investigación en genómica del cáncer han logrado identificar, en muchos cánceres, mutaciones genéticas dominantes que determinan la progresión del tumor y guÃan el diseño de tratamientos personalizados. Estas terapias dirigidas contra la biologÃa especÃfica de cada tumor, más eficaces que la quimioterapia convencional, son en gran parte responsables de los avances de los últimos años en el tratamiento del cáncer.
Pero el cáncer de mama triple negativo se debe a numerosas mutaciones, que actúan conjuntamente y en combinaciones únicas para cada paciente. No ha sido posible, por ahora, hallar mutaciones genéticas dominantes que sirvan como indicador de pronóstico o de respuesta a fármacos.
El cáncer de mama triple negativo se debe a numerosas mutaciones, que actúan conjuntamente y en combinaciones únicas para cada paciente
Como explican los investigadores en Nature Communications, “si bien los estudios basados en la genética han proporcionado un conocimiento sin precedentes acerca del cáncer de mama y sus subtipos, en el cáncer de mama triple negativo esta novedosa información ha revelado una gran heterogeneidad que ha impedido, hasta ahora, definir factores pronósticos o predictivos. [Este hecho] hace que la quimioterapia convencional siga siendo la principal opción terapéutica en el cáncer de mama triple negativoâ€.
Por eso “serÃa de gran interés” en este tipo de cáncer un sistema de clasificación asociado a opciones terapéuticas diversas, escriben los autores.
Análisis de las proteÃnas
Con este objetivo, los investigadores del CNIO optaron por analizar no los genes implicados en el cáncer de mama triple negativo, sino su producto: las proteÃnas cuya sÃntesis ordenan esos genes. Su hipótesis fue que las numerosas alteraciones genéticas de los pacientes podrÃan traducirse en patrones reconocibles de los estados funcionales -la activación o no- de todas las proteÃnas del tumor, su proteoma.
Tuvieron éxito. En muestras de tumores de 34 pacientes los investigadores buscaron las marcas bioquÃmicas de la activación de las proteÃnas del tumor; hallaron más de dos millones, pero con la ayuda de sofisticadas herramientas bioinformáticas detectaron que, entre todas estas señales, hay una combinación precisa que se da solo en las pacientes que recaen. La activación de estas proteÃnas se hace a través de las quinasas -que son a su vez proteÃnas-, asà que el paso siguiente fue encontrar las quinasas de las que depende ese patrón especÃfico.
Finalmente el análisis identificó a las seis quinasas responsables del patrón de activación caracterÃstico del proteoma de las pacientes que recaen.
Papel de las quinasas
Asà pues, ahora se sabe que estas seis quinasas juegan un papel clave en el cáncer de mama triple negativo. Algunas habÃan sido estudiadas antes, pero hasta ahora “no habÃa ninguna razón para fijarse en ellas”, explica Quintela.
La validación de los resultados con 170 pacientes confirmó el valor de las seis quinasas como marcador. Aquellos pacientes en que ninguna de estas proteÃnas estaban activas tenÃan un 95 por ciento probabilidad de curarse, o al menos de no haber recaÃdo doce años después del tratamiento. En cambio bastaba con que solo una de las seis quinasas estuviera activa para que el riesgo de recaÃda se multiplicara por diez.
Estas seis quinasas se pueden inhibir farmacológicamente, y contra algunas de ellas ya hay fármacos en uso. Es más, para probar la relevancia clÃnica de su hallazgo los investigadores estudiaron en xenoinjertos, y en xenoinjertos derivados de pacientes -tumores procedentes de pacientes trasplantados a ratones-, la actividad antitumoral de 15 combinaciones distintas de fármacos, y la relacionaron con el perfil de activación de las seis quinasas.
“Prometedora actividad antitumoral”
Hallaron combinaciones en que se consiguió una “prometedora actividad antitumoral”, escriben en Nature Communications. En concreto, 15 combinaciones en diez modelos diferentes –150 situaciones– lograron un efecto terapéutico superior al de la suma de los efectos terapéuticos de cada fármaco por separado en el 99,3 por ciento de los casos.
Este trabajo ha contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación ‘la Caixa’, la Unión Europea, la Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO) y Cris Cancer
El análisis del estado funcional de las proteÃnas no puede hacerse hoy de manera rutinaria en los hospitales, pero los autores han traducido los patrones de activación de las quinasas a indicadores de inmunohistoquÃmica, que sà pueden analizarse fácilmente en los hospitales. El objetivo es que el estudio de las seis quinasas identificadas sea en el futuro una prueba clÃnica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor.
Actualmente los investigadores se centran en “validar estos marcadores en otros estadÃos de su enfermedad, estandarizar las determinaciones de las quinasas a modo de test diagnóstico y en organizar ensayos clÃnicos utilizando las combinaciones terapéuticas descritas en este trabajo en pacientes con enfermedad avanzada”, señala Quintela.
Financiación
Este trabajo ha contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación ‘la Caixa’, la Unión Europea, la Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO) y Cris Cancer.
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