El manejo del paciente de próstata con enfermedad avanzada ha mejorado de manera radical en los últimos 15 años. La aparición en 2004 de docetaxel, junto al lanzamiento de abiraterona en 2011, incrementó el número de alternativas, posibilitando tanto un aumento de la supervivencia global como de la calidad de vida.
“No tenÃamos un tratamiento eficaz hasta que llegó docetaxel, que fue el primer quimioterápico que demostró beneficio, aunque con las limitaciones obvias de los efectos secundarios asociados a la quimioterapiaâ€, recuerda Daniel Castellano, médico adjunto del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, responsable de la unidad de tumores genito-urinarios de OncologÃa Médica.
“Hace 8 años entendimos que nacÃa una nueva era de investigación y terapias, intentando entender la progresión tumoral y la resistenciaâ€
La investigación se centró entonces en revertir el mecanismo de resistencia a un tratamiento hormonal. Se conocÃa que existÃa la posibilidad de entender el eje androgénico como un mecanismo de fallo a la terapia androgénica que se usaba en ese momento. El primer fármaco que logró revertir esa resistencia a la castración fue abiraterona. “Tiene numerosas ventajas: es de administración oral, lo que supone una nueva lÃnea hormonal, y mucha mejor tolerancia que la quimioterapia que se utilizaba de manera estándar. En ese momento, hace unos ocho años, entendimos que nacÃa una nueva era tanto de nuevas terapias como de investigación, y a la vez avanzamos en la comprensión de los mecanismos de progresión tumoral y de resistencia a las terapiasâ€.
Siete nuevos fármacosEstos avances han permitido el desarrollo, desde 2011, de siete nuevos fármacos aprobados en cáncer de próstata resistente a castración. Castellano recuerda nuevos ensayos clÃnicos en tumores hormono-sensibles metastásicos con “moléculas novedosas, como apalutamida, que son útiles en una población de pacientes con enfermedad muy agresiva y con mal pronósticoâ€.
El estudio en fase III Titan, que reclutó a 1.052 pacientes, es el más destacado: apalutamida, junto con la terapia de deprivación androgénica, mejoró de manera significativa tanto la supervivencia global como la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) en comparación con placebo y terapia de deprivación androgénica. En concreto, se logró una reducción del riesgo de muerte del 33% y del 52% del SLPr.
“La comprensión de estos tumores ha permitido el desarrollo desde 2011 de siete nuevos fármacos para los casos resistentes a castraciónâ€
“Este antiandrógeno de nueva generación es mucho más potente que los fármacos que tenÃamos con anterioridad. Ya habÃa demostrado un beneficio en supervivencia a nivel de metástasis en el escenario de pacientes resistentes a castración de alto riesgo pero sin presencia de metástasis. En el caso de Titan, apalutamida demostró un beneficio significativo en un seguimiento de casi dos añosâ€, precisa Castellano.
Enzamed es otro estudio relevante en el mismo escenario de cáncer de próstata resistente a castración y enfermedad metastásica de inicio. Ha sido promovido por una alianza de grupos de investigadores de Australia, Canadá y Estados Unidos. “En este caso, se aleatorizó a enzalutamida, otro antiandrógeno puro parecido a apalutamida en su mecanismo de acción. Junto a la deprivación androgénica, se comparó a placebo y el fármaco, igual que en el estudio Titan, y volvió a demostrar un beneficio significativo, con un riesgo de reducción de muerte similar -del 33%- respecto al uso de placebo. La ventaja tanto de apalutamida como de enzalutamida es que son fármacos de administración oral y de mejor toleranciaâ€, destaca.
Un pequeño grupo de pacientes recibió además docetaxel en uso concomitante. Pero la combinación de ambos fármacos parece no mostrar beneficio, pese a que son pacientes con alta carga tumoral. Según Castellano, “por ahora nos tendremos que limitar al uso individualizado de cada fármaco. Y, posteriormente, seleccionaremos uno u otroâ€.
Comparación entre hormonasEl estudio Alliance también ha ofrecido datos interesantes en cáncer de próstata resistente a castración con metástasis. En este caso, se aleatorizó enzalutamida frente a enzalutamida, abiraterona y prednisona. “Es la primera vez que se compara una hormona frente a la combinación de dos hormonas, en esta caso en un grupo de 1.311 pacientes. Los investigadores tenÃamos la sensación de que, probablemente, la combinación de ambos fármacos no aportaba un beneficio real, algo que se ha confirmado en este estudio: en el objetivo clÃnico de supervivencia global no se alcanzó un beneficio significativo. Hasta el punto de que las curvas en ambos brazos son prácticamente superponibles en ámbito de tiempo, de 32 y 34 meses, por lo que no hay beneficio para la combinación, que también mostró más toxicidadâ€, añade el oncólogo.
En cuanto a resultados preliminares, destacan los datos del estudio Peace III, que ha sido impulsado por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (Eortc, por sus siglas en inglés): se ha comparado la combinación de enzalutamida junto al radiofármaco Ra223, dirigido de manera casi especÃfica a las metástasis óseas.
“La ventaja tanto de apalutamida como de enzalutamida es que son fármacos de administración oral y de mejor toleranciaâ€
“En este estudio se debió hacer un análisis temprano e interino de seguridad porque hace poco más de un año se comunicó un estudio similar que tuvo que pararse de manera temprana por la aparición de un número importante de eventos secundarios, especialmente un gran número de fracturas. Alguna conllevó la muerte de los pacientes, lo que generó una alarma obvia y el análisis de los datos de seguridadâ€.
La conclusión que se ha observado es que este número de complicaciones se reduce de manera significativa si se asocia de forma temprana y permanente el uso de fármacos que protejan contra el deterioro del hueso en las metástasis óseas. Este resultado ha permitido que el estudio siga en marcha.
El equipo de Castellano del Hospital 12 de Octubre ha presentado un análisis en el que se revisaron las bases de datos de los pacientes que han participado en estudios comparativos de abiraterona. “El objetivo era ver si el uso concomitante de algún fármaco, como las estatinas o la vitamina D, aportaba algún beneficio extra. Y parece que lo hace, lo que abre una nueva lÃnea que hay que seguir investigandoâ€.
Por último, se esperan para 2021 los resultados del estudio en fase III ACIS, que comenzó en 2014 y que ha reclutado a 983 pacientes con cáncer de próstata resistente a castración, metastásico y que no han recibido quimioterapia. Se comparará la supervivencia libre de progresión de apalutamida con abiraterona y prednisona versus abiraterona y prednisona.
Diagnósticos más precisosEn el reciente congreso de la Sociedad Americana de OncologÃa (ASCO), se han presentado también estudios individuales que han proporcionado mucha información sobre el uso del PSMA, el antÃgeno de membrana especÃfico de la próstata. “Esta proteÃna es especÃfica de las células tumorales del cáncer de próstata pero no tiene nada que ver con el PSA, si bien sà están altamente expresadas en esta enfermedadâ€. Como recuerda Castellano, en los últimos años el PSMA se ha utilizado como método diagnóstico en estudios de imagen. Además, se ha unido el radiofármaco lutecio a los anticuerpos para determinar el PSMA, logrando efecto terapéutico.
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