“Los nuevos avances en genética y epigenética están ayudando a encontrar la etiología de cada vez más enfermedades raras. También mejorará el conocimiento de su fisiopatología, pero indudablemente esto debe acompañarse de un incremento en la capacidad de los sistemas públicos de sanidad para financiar estas pruebas diagnósticas, menos costosas que muchos tratamientos oncológicos”, ha afirmado Federico Pallardó, catedrático de Fisiología de la Facultad de Medicina de Valencia y miembro del comité científico de la jornada Epigenética para entender las enfermedades raras, organizada por la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados (FVEA).
Especialmente sensible es el tema del consejo genético, “todavía en vías de ser implantado en muchas regiones”, sin olvidar que los nuevos avances también pueden contribuir, quizá en un futuro más lejano, “al tratamiento de patologías en la actualidad incurables mediante el uso de micro ARN (miARN) o proteínas reguladoras de estos”.
La investigación también permitirá diseñar nuevas terapias, como por ejemplo ocurre en la ataxia de Friedreich, para la que los inhibidores de histona desacetilasas parecen tener gran porvenir. La comprensión de los mecanismos de compactación de la cromatina que reprime la expresión de genes causantes de la patología permitirá comprender cómo son los fenómenos de control génico mediado por las enzimas implicadas en las modificaciones postraduccionales de histonas y, por lo tanto, diseñar estrategias terapéuticas para otras patologías.
Federico Pallardó: “El uso de los microARN o de las proteínas que los regulan podría servir para tratar enfermedades ahora incurables”
Algunas de las técnicas que se usan en el diagnóstico clínico de síndromes raros se basan en enzimas de restricción sensibles a la metilación, pero uno de los principales problemas de dichas técnicas es que los fragmentos de restricción generados se analizan mediante métodos semicuantitativos, como el southern-blot o técnicas de PCR seguidas de una electroforesis, que están intrínsecamente ligadas a una falta de automatización. Esta limitación ha llevado al desarrollo de técnicas alternativas basadas en la conversión química de ADN con bisulfito, tales como los ensayos MS-MLPA y otras como el MethyLight y la técnica de alta resolución de temperatura de fusión sensible a la metilación (MS-HRM), y la pirosecuenciación.
Escoliosis idiopáticaAlgunos estudios destacan la MS-HRM y la pirosecuenciación como las técnicas con mejor rendimiento, reproducibilidad y sensibilidad. Por otro lado, se están desarrollando ensayos basados en microARN que permiten identificar fenotipos variables de una misma patología y hacer un pronóstico sobre la evolución clínica. El grupo de investigación de José Luis Giménez García, investigador posdoctoral del CiberER en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Valencia-Incliva y CEO de EpiDisease, está desarrollando un ensayo para el diagnóstico y pronóstico de la escoliosis idiopática en adolescentes, que pretende validar en un futuro en enfermedades raras que cursan con escoliosis como la ataxia de Friedreich, la distrofia muscular de cinturas, el síndrome de Shprintzen-Goldberg y el síndrome de Steel, entre otras.
“Con la secuenciación masiva y las técnicas de análisis de la metilación global del ADN o análisis de firmas de microARN podremos identificar en los próximos años firmas epigenéticas concretas que nos permitan diagnosticar nuevas enfermedades raras, establecer el pronóstico en las que conocemos su causa genética, o identificar posibles dianas terapéuticas que ayuden a regular alguna ruta molecular alterada como consecuencia de la mutación origen de la enfermedad”, afirma Giménez García.
José Luis Giménez García: “Pronto se podrán identificar firmas epigenéticas concretas que servirán en el diagnóstico y pronóstico”
Comprender ciertos mecanismos epigenéticos de la enfermedad tiene un impacto más amplio que la propia patología estudiada. Giménez García recuerda que el síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales, donde existen mutaciones en el dominio catalítico de la enzima DNMT3B -una de las dos ADN metiltransferasas que permiten establecer la metilación de novo-, “ha permitido conocer la importancia del establecimiento de la metilación en el desarrollo embrionario”. Otro ejemplo es el síndrome de Rett, cuya causa genética son mutaciones en el gen de la proteína de unión a citosinas metiladas, MeCP2, y “que es esencial para reclutar a la maquinaria de formación de la heterocromatina”. Otros síndromes raros, como el de Rubbinstein-Taybi, de Coffin-Lowry, de Weaver y de Kabuki, “nos han ayudado a comprender la regulación del código de histonas y su implicación en la regulación transcripcional”.
Algunos biomarcadores epigenéticos se están utilizando para el diagnóstico de enfermedades de impronta y otras enfermedades raras. “Se conocen unas doce enfermedades de impronta, entre ellas los síndromes de Angelman, Prader-Willi, Beckwith-Wiedemann y Silver-Russell. Los genes que están en el alelo inactivo, genes improntados, suelen estar regulados por un elemento en cis llamado centro de impronta, que se caracteriza por tener marcas epigenéticas como la metilación, además de modificaciones postraduccionales de histonas y donde la alteración de esta impronta conduce a las enfermedades”.
Tras la causa del trastorno autistaÁngel Carracedo, premio Rey Jaume I de Investigación Médica en 2009, ha recordado durante la jornada que los trastornos del espectro autista afectan al 1 por ciento de los niños que nacen y que “en más de un 30 por ciento de los casos somos capaces de encontrar la causa genética”. Este conocimiento también ayuda en otras comorbilidades, como la discapacidad intelectual, las epilepsias y los problemas cardíacos, pues “si hallamos la causa, podemos encontrar la terapia”.
Ángel Carracedo, director del Instituto de Medicina Legal de la Universidad de Santiago de Compostela.
Ha denunciado que “no en todos sitios se diagnostica de la misma manera y no todos los pacientes reciben el diagnóstico de una manera igualitaria, por lo que es un problema que hay que solucionar de una forma urgente”, pero no ha querido mostrarse pesimista y ha vaticinado que en diez años “vamos a encontrar la relación entre el genotipo y el fenotipo; habrá terapias para los problemas de neurodesarrollo y serán los años en los que se experimente un mayor desarrollo”.
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