La investigación clínica en España ha permitido un cambio en el paradigma terapéutico del cáncer, por el que la quimioterapia clásica da paso a tratamientos innovadores como la terapia dirigida y la inmunoterapia. Ello ha sido posible gracias al empuje de los ensayos clínicos, en los que han sido determinantes la voluntad de los especialistas y la participación de la industria farmacéutica.
Diario Médico ha reunido a Antonio González, jefe del Serviciode Oncología Médica de la Clínica Universidad de Navarra (CUN); María José Terol, del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Clínico Universitario de Valencia; José Luis Alonso, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, en Murcia; Belén Rubio, de la Unidad Integral de Oncología y Hematología en el Hospital Universitario Quirón Madrid, y Daniel Castellano, del Servicio de Oncología del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, reconocidos especialistas en oncología y hematología para reflexionar sobre destacadas aportaciones del estudio clínico en el manejo de los pacientes y qué necesidades deben aún cubrirse para que el médico pueda continuar esta tarea.
José Luis Alonso: “Hay que cambiar la sensación de que la investigación es gasto y vincularla a rentabilidad y calidad”
El sentir es unánime: la investigación clínica ha mejorado de forma notable en las últimas décadas y ha hecho de España un país relevante en el ámbito internacional para el desarrollo de las nuevas moléculas. María José Terol así lo ve en cuanto a accesibilidad y participación en ensayos nacionales e internacionales, tanto los promovidos por la industria farmacéutica como otros minoritarios, impulsados por la investigación libre, que deben coexistir “para lograr un buen equilibrio y enfoque de la investigación”. Castellano ve como un signo de ese avance de la investigación en los hospitales “el compromiso de muchos colegas, que también se ve reflejado en publicaciones con alto índice de impacto; lo que cada vez requiere un esfuerzo mayor”.
De secundarios a líderes
Para González esa relevancia internacional de los centros españoles ha sido posible en gran medida gracias al desarrollo de los grupos cooperativos, que “han impulsado una enorme cohesión a la investigación clínica en España y han generado una cultura de investigación en los hospitales. Los grupos cooperativos españoles están en muchas áreas como actores principales en los estudios internacionales, donde hemos pasado de ser partners a ser líderes, y en el cáncer ginecológico hay un buen ejemplo de ello. Por otro lado, desafortunadamente, nuestra capacidad de investigación básica está a años luz de la de Estados Unidos. Echo de menos contar con un James Allison, que descubre el punto de control inmune CTLA-4 y transforma el tratamiento del cáncer.En cambio, sí creo que tenemos gran capacidad de investigación traslacional, porque somos creativos, y hacemos de la necesidad virtud”.
Sobre esas carencias de la investigación básica española, Belén Rubio aduce que no existe un auténtico sistema para sostener a la ciencia, y así queda al albur de las becas y de encadenar proyectos con vistas a tres años. No obstante, considera que es un beneficioso salto cualitativo el hecho de que “los oncólogos nos interesamos cada vez más por lo que ocurre en el laboratorio, algo que tienen que compartir otras especialidades” y recuerda que en Estados Unidos los grandes investigadores básicos suelen ser patólogos, “mientras que aquí no se les facilita que desarrollen esa faceta”. La oncóloga remarca que la industria es la gran impulsora de la investigación en España, lo que es una falta por parte de los organismos oficiales, no tenemos suficientes recursos para hacer investigación académica: “Parece que solo la labor asistencial cuenta, cuando el motor de un país y el beneficio para un hospital vienen en gran parte de la investigación; no solo porque permite ofrecer a los pacientes los mejores tratamientos, y porque contribuye a la formación de los profesionales; yo como oncóloga quiero participar en los ensayos, no leerlos dentro de cinco años, pero es que también desde el punto de vista económico es una fuente de riqueza. Hay que profesionalizarlo”.
También lo ve necesario José Luis Alonso: “La investigación sigue dependiendo mucho de la voluntad de los profesionales, de que alguien tire del carro, muchas veces en contra de las dificultades que genera la asistencia diaria. Sigue existiendo cierta desconfianza por parte de la Administración a la hora de asignar recursos, cuando sin lugar a dudas en aquellos sitios donde se impone la investigación se observa un cambio de calidad muy importante”. Y aboga por que aprovechando el boom de la inmunoterapia se intente “cambiar la sensación de que la investigación genera gasto y trasladar a la sanidad pública que es rentable y aporta calidad”. Alonso considera también que hay que descentralizar y “dar un voto de confianza a centros más pequeños, que también hacen las cosas muy bien”.
Antonio González Martín: “La biología molecular tumoral ha puesto de manifiesto que todas las enfermas no son iguales”
En ese sentido, Castellano alega que “el modelo del sistema sanitario público del que dependemos es un poco perverso, porque se aprovecha de la capacidad investigadora que aportamos muchos médicos, lo que permite tener más calidad asistencial y oportunidades terapéuticas para los pacientes; te da lo mínimo y acaba exprimiendo esa capacidad del médico para investigar y mejorar. De alguna manera habría que regularlo, y sí, también descentralizarlo, apoyando a centros menos grandes”.
Los oncólogos Belén Rubio Viqueira, del Hospital Quirón Madrid, y José Luis Alonso, del Virgen de la Arrixaca, de Murcia
Rubio matiza que “siempre tiene que haber una infraestructura con la calidad necesaria; un ejemplo evidente es el de la terapia con células T-CAR, que no puede realizarse en hospitales pequeños”. Terol enfatiza que “para llevar a cabo determinada investigación clínica, como las fases iniciales, no solo necesitas un profesional médico bien formado, sino también personal de enfermería altamente especializado, coordinadores de ensayo… Son profesionales que no tienen una figura reconocida en el sistema sanitario a día de hoy; se contrata a través de fundaciones, y eso es complejo”. Alonso reconoce que al menos las fundaciones permiten poder seleccionar al personal, algo esencial para un grupo investigador, y “uno de los caballos de batalla de nuestro sistema”.
Los participantes coinciden en que el sistema público adolece de rigidez. González aboga por avanzar en los modelos de cooperación con la industria. En concreto, enumera tres fórmulas: el puramente académico; otro, en el que el estudio pertenece a la industria, y el grupo cooperativo aporta su conocimiento y experiencia, y un modelo mixto, por el que se puede incluso contar con el apoyo de más de una compañía, en el que se recibe la financiación y los fondos de la industria pero el grupo clínico es el patrocinador.
Daniel Castellano: “El modelo público se aprovecha de la capacidad de los médicos que investigan para mejorar”
Por ámbitos de estudio, Alonso advierte de que los ensayos se vuelcan en los tratamientos de los tumores, pero no hay suficiente investigación en prevención y en diagnóstico precoz. Rubio remacha que investigar en esas parcelas también puede cambiar la evolución de las enfermedades.
Variaciones benéficas
Los datos de las investigaciones, muy sólidos, han cambiado en algunas áreas la práctica asistencial. Inmunoterapia y terapias dirigidas siguen encabezando la lista de estas benéficas variaciones. Terol explica que en el caso de los linfomas existen varias moléculas innovadoras: inhibidores tirosincinasa de Bruton (BTK) e inhibidores de CL2, proteína que favorece la supervicencia. Ambas moléculas, orales, han mejorado notablemente el pronóstico y la tolerancia al tratamiento. “El paradigma está cambiando, sobre todo en leucemia linfocítica crónica y linfomas del manto e indolentes”. Se han unido además los antiPD1, que favorecen que el linfocito T sea capaz de tener una actividad directa y los AM capaces de unir el linfotico T a su diana -actualmente en fase I de ensayo en varios centros del mundo, incluidos españoles-. Por venir, las T-CAR, con dos ensayos activos en España y uno académico que lleva a cabo el Hospital Clínico de Barcelona. Esta experiencia ya ha sido aprobada por la FDA para leucemia aguda linfoblástica y se espera su aprobación en linfoma en los próximos meses.
María José Terol, del Hospital Clínico de Valencia; Daniel Castellano, del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, y Antonio González Martín, de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), en Madrid.
En pulmón, “la primera revolución ha sido la terapia dirigida para dianas concretas, pero la gran revolución ha sido la inmunoterapia. A día de hoy, si alguien tiene un cambio de paradigma en primeras líneas oncológicas, “sin duda, somos los profesionales dedicados al cáncer de pulmón y con tolerancias aceptables para los enfermos”, considera Rubio Viqueira. Como ejemplos cita a los pacientes positivos para PDL1 tratados de inicio y en primera línea con inmunoterapia y cuyas supervivencias multiplican las obtenidas con la quimioterapia. Además, “en el último año, la combinación de quimio-inmunoterapia ha permitido que el riesgo de fallecer por patología metastásica en el primer año se haya reducido a la mitad”. No olvida la utilidad del cribado, tal y como se puso de manifiesto en el último Congreso Mundial de Pulmón, que “aumenta la supervivencia, aunque se trata de una medida compleja de poner en práctica, pero no imposible”.
Reparto heterogéneo
Las innovaciones biológicas también han trascendido al melanoma con la identificación de la mutación BRAF, “cuyo abordaje con las nuevas moléculas está ofreciendo respuestas completas nunca vistas anteriormente”.
Belén Rubio Viqueira: “En pulmón no es posible evaluar a un paciente y no realizar secuenciacion masiva de genes”
Los trabajos en cáncer genitourinario también giran, en gran parte, en torno a la incorporación de la inmunoterapia, señala Castellano. En tumores renales considera que las moléculas anteriores convivirán con las actuales. Mayor cambio ha supuesto la inmunoterapia en tumores de vejiga, para los que anteriormente solo se disponía de quimioterapia, “y a la espera de información para primera línea, aunque la sensación es que el panorama sea similar a lo que ha ocurrido en pulmón”. En cáncer de próstata, el avance procede del desarrollo de nuevas terapias hormonales y de su incorporación más temprana al cáncer de próstata en pacientes no metástasicos.
González Martín destaca nuevamente el elemento que está cambiando la oncología: un mayor conocimiento molecular de la enfermedad que supone que “no todos los pacientes son iguales”, fenómeno que, según Alonso, ha marcado también un hito en cáncer de mama y que ha sido básico para cambiar el paradigma de los tratamientos. “Reconocer determinados subtipos y otros, como el triple negativo, sigue siendo uno de nuestros caballos de batalla”. La biología molecular ha sido también la responsable de la “revolución que en los últimos años se ha producido en cáncer de pulmón”, subraya Rubio Viueira, quien explica que nadie se plantea evaluar un cáncer de pulmón sin realizar un estudio de mutaciones. “Actualmente, sólo un 20 por ciento de pacientes son candidatos a terapias dirigidas. Pero la supervivencia en éstos ha dado un salto de gigante. La investigación básica es esencial y debe discurrir paralela a la clínica para detectar nuevas dianas específicas y para limitar resistencias en un tumor del que se sabe va cambiando con el tiempo. En pulmón, la secuenciación masiva de genes es una necesidad porque su utilidad está muy clara. El acceso universal para los afectados es, sin duda, una de las áreas de mejora”.
María José Terol: “Los estudios de la industria deben coexistir con los académicos para un buen enfoque investigador”
Las estrategias más relevantes en el área ginecológica, según González Martín, son las basadas en inhibidores del PARP, “uno de los grandes avances en cáncer de ovario, comparable a la introducción del platino en los años setenta”. Estos fármacos están cambiando la historia natural patológica en muchas mujeres y no sólo en recaída, sino en primera línea. Hace alusión a un estudio presentado en ESMO, celebrado hace poco en Múnich (Alemania) con un inhibidor del PARP para pacientes BRCA mutadas como mantenimiento en primera línea “con resultados nunca vistos”.
Rondando la curación
Heterogénea, sin embargo, es la inmunoterapia en cáncer ginecológico. Mientras que en cérvix podría ser el siguiente estándar -estan completándose los ensayos fase III-, en ovario hay más retraso porque no es un tumor con tanta carga mutacional como puede ser el de pulmón. “Tal vez el futuro de la inmunoterapia en ovario venga de la mano de combinaciones con quimioterapia, con antiangiogénicos, entre otros”. González destaca, por último, los anticuerpos ADC o fármacos unidos a un anticuerpo, un área de potente desarrollo, con varios ensayos en marcha.
El traslado de la información obtenida en mama metastásico y hacerla rentable en el mundo de la adyuvancia, del tratamiento con intención curativa, ha sido, según Alonso, uno de los hechos más destacables en esta enfermedad. “La incorporación de los AM, con posibilidades de curación superiores al 95 por ciento en determinados grupos, -como las HER2 positivas- o la incorporación en enfermedad metastásica de los inhibidores de cinasas de ciclinas en el tratamiento hormonal, que probablemente seamos capaces de trasladar a la terapia adyuvante con intención curativa, han sido hechos espectaculares”.
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Hueso derivado de una sola célula madre esquelética (en amarillo, el hueso; en azul, cartílago; en rojo, estroma).