Por primera vez se ha asociado la proteÃna clatrina, expresada en la membrana celular, con el desarrollo y progresión del cáncer de hÃgado. Es el principal hallazgo de un estudio que se publica en Journal of Hepatology, realizado por un equipo de cientÃficos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell). La proteÃna clatrina se conoce por su papel clave en el proceso de internalización de moléculas del espacio extracelular hacia el interior de la célula, llamado endocitosis. En este proceso, la membrana de la célula se repliega y forma vesÃculas, la estructura de las cuales está recubierta de la proteÃna. Gracias a los nuevos resultados, analizar los niveles de expresión de clatrina en biopsias de pacientes de carcinoma hepatocelular ayudará a seleccionar aquellos enfermos que se beneficiarán de una terapia mucho más dirigida y personalizada.
El equipo de investigación, dirigido por Isabel Fabregat, que es profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona e investigadora del Ciber de Enfermedades Hepáticas y Digestivas, ha puesto en evidencia que las células hepáticas con caracterÃsticas invasivas presentan altos niveles de clatrina, proteÃna para la que no se conocÃa su implicación en cáncer de hÃgado. En concreto, se ha demostrado que una elevada expresión de clatrina correlaciona con el favorecimiento de la vÃa pro-tumorogénica de un conocido actor de la carcinogénesis hepática: el TGF-β. En este sentido, el trabajo aporta un conocimiento completamente nuevo y clÃnicamente valioso a la hora de entender el complejo y controvertido papel del TGF-β en este tipo de cáncer.
El TGF-β, miembro de la amplia familia de las citocinas, tiene un papel dual: en condiciones normales, o en estadios tempranos de carcinogénesis, ejerce un papel supresor tumoral, promoviendo la muerte celular y reduciendo el crecimiento del tumor. Pero en estadios avanzados de cáncer de hÃgado, donde su vÃa de señalización está muy activada, las células tumorales han adquirido capacidades para escapar a sus funciones supresoras y responden a él induciendo la migración celular y la invasión, y contribuyendo, por tanto, a la diseminación del tumor.
Trabajos anteriores del grupo de Fabregat habÃan demostrado que para que tenga lugar este cambio de comportamiento celular, el TGF-β activa en las células tumorales la vÃa del receptor de EGF (EGFR), cuya sobreexpresión e hiperactividad se ha asociado a un gran número de cánceres. Los nuevos resultados han puesto en evidencia que la clatrina es imprescindible para el proceso de endocitosis del EGFR, paso determinante para la activación de esta vÃa por el TGF-β. Los experimentos in vitro del reciente trabajo han permitido demostrar que los niveles celulares de clatrina determinan, vÃa EGFR, la función del TGF-β. Si se elimina la expresión de clatrina, las células mueren. Por el contrario, elevados niveles de clatrina promueven el carácter proinvasivo y tumorigéno de las células. El motivo de este efecto hay que buscarlo en la funcionalidad de la vÃa del EGFR: la eliminación de la clatrina se traduce en una inhibición de esta vÃa de señalización. Los investigadores han demostrado, también, que el TGF-β es capaz de inducir la sÃntesis de clatrina, incentivando, en definitiva, un bucle de autoestimulación.
Es interesante mencionar que el estudio también demuestra que la expresión de clatrina aumenta durante la carcinogénesis hepática en humanos y ratones, y su expresión cambia la respuesta al TGF-β a favor de las señales antiapoptóticas / pro-tumorogénicas. Existe una correlación positiva entre la expresión de TGF-β y clatrina en muestras de pacientes de carcinoma hepatocelular. Los pacientes que expresan altos niveles de TGF-β y clatrina mostraron un peor pronóstico y una menor supervivencia.
Según Fabregat, “determinar los niveles de expresión de clatrina en muestras de pacientes de carcinoma hepatocelular puede ser de gran ayuda a la hora de seleccionar aquellos a los que se les puede administrar una terapia basada en inhibidores de la vÃa del TGF-β”.
El estudio ha contado con la participación activa de las diferentes instituciones sanitarias que integran el Idibell. Los análisis de los tumores humanos han sido realizados en el Hospital Universitario de Bellvitge. Por otra parte, el Instituto Catalán de OncologÃa ha llevado a cabo el tratamiento bioinformático de los datos. Además, se ha contado con la colaboración de la Universidad Complutense de Madrid.
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