¿PodrÃa el tratamiento con células CAR T ser útil en la enfermedad cardÃaca? Un grupo de investigadores de la Universidad de Pensilvania se plantea esta hipótesis en un experimento, cuyos resultados se publican en Nature. La conclusión es que este tipo de inmunoterapia, por el momento restringido a los cánceres hematológicos, podrÃa ser una opción terapéutica frente a la fibrosis cardÃaca, afección que acelera la progresión de la insuficiencia cardÃaca.
La investigación, realizada en ratones, ha empleadado células CAR T que modificaron genéticamente para atacar y eliminar los fibroblastos activados que contribuyen al desarrollo de la fibrosis. De esta forma, redujeron de forma significativa la cicatrización y restablecieron la función cardÃaca en un modelo murino de cardiopatÃa causada por hipertensión arterial.
“Nuestro trabajo sugiere que la revolución inmunológica que en los últimos años ha supuesto un notable avance en el tratamiento del cáncer se extenderá mucho más allá de la oncologÃa. Nuestros resultados son un ejemplo de cómo este conocimiento para modificar el sistema inmunológico ofrece nuevas opciones terapéuticas para muchas enfermedades humanasâ€, expone a DM el autor principal del trabajo, Jonathan A. Epstein, que es profesor de investigación cardiovascular William Wikoff Smith en la Universidad de Pensilvania. Precisamente en el Centro de Cáncer Abramson de esta universidad se desarrolló lo que terminó siendo la primera terapia con linfocitos CAR T aprobada en el mundo, tisagenlecleucel (Kymriah).
“Casi todos los órganos y tejidos pueden verse afectados por una fibrosis excesiva (entre las enfermedades asociadas están irrosis hepática, artritis, enfermedad renal crónica) para la que hay pocos tratamientos, por no decir ninguno. La posibilidad de contar con una estrategia para atacar la fibrosis con células CAR T es emocionante. Pensamos que tiene implicaciones más allá de la enfermedad cardÃaca, pues también podrÃa utilizarse a las numerosas enfermedades fibróticas sin tratamiento y que causan una gran morbilidad y mortalidadâ€. Con todo, Epstein advierte de que aún se necesita más investigación para poder introducir esta estrategia en un entorno clÃnico.
Las células CAR T se modificaron para que reconocieran la proteÃna de activación de fibroblastos (FAP). La selección de esta glucoproteÃna de la superficie celular se realizó cotejando la base de datos de secuencias de ARN con los datos de expresión génica de pacientes con enfermedades cardÃacas.
Esta proteÃna es, para Epstein, “un objetivo atractivo por varias razonesâ€, como el hecho de que “en circunstancias normales, no se expresa en gran medida en otras partes del cuerpo, lo que limita las potenciales toxicidades no deseadasâ€. Además, la FAP se expresa de forma clara en los fibroblastos cardÃacos activados tras la lesión, “como hemos visto en pacientes con insuficiencia cardÃacaâ€, pero no en los normales de un corazón sano. Por otro lado, FAP es una molécula de la superficie celular, lo que facilita que las células T modificadas se dirijan a su objetivo. No obstante, para poder afianzar las posibilidades de poner en marcha este tratamiento en la clÃnica, también exploran otras opciones. “Hemos identificado una serie de proteÃnas que podrÃan ser objetivos terapéuticos, solos o en combinación, para pacientes con insuficiencia cardÃacaâ€.
Las células CAR T modificadas para dirigirse a FAP alcanzaron en un mes una reducción significativa de la fibrosis cardÃaca en los ratones, asà como mejoras en la función diastólica y sistólica.
El hecho de que la cardiotoxicidad sea uno de los efectos secundarios de estos tratamientos no es óbice para seguir explorando la terapia con CAR T en el ámbito cardÃaco. Asà lo reconoce Epstein, quien considera que “explorar y limitar las toxicidades será una parte importante en el proceso de translación de este trabajo a la clÃnica. En nuestro modelo de ratón, buscamos especÃficamente cardiotoxicidad y no encontramos evidencia de que hubiera. Si elegimos dianas diferentes o adicionales, tendremos que asegurarnos de que la expresión se limite a las células que queremos destruir y no a otrasâ€.
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